氨基酮戊酸光動力療法對手術治療基底細胞癌患者免疫功能的影響

師艷娜 柴璐 高美艷

[摘要]目的：探討5-氨基酮戊酸光動力對手術治療基底細胞癌的療效及對免疫系統的影響。方法：選取2018年6月-2020年6月筆者醫院收治的基底細胞癌患者164例，隨機分為對照組和觀察組各82例。對照組接受單純手術治療，觀察組在對照組基礎上接受5-氨基酮戊酸光動力治療。評價治療干預后的美容效果、療效和免疫指標變化等。結果：治療后，觀察組治療總優良率（93.90%）顯著高于對照組（75.61%），總有效率（90.24%）顯著高于對照組（69.51%），差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，觀察組患者血清IL-1（8.34±2.41）、TNF-α（51.62±10.17）的水平低于對照組。觀察組總不良反應發生率（13.41%）顯著低于對照組（28.05%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論：5-氨基酮戊酸光動力聯合手術治療基底細胞癌療效較好，不良反應少，美容效果好，可能與有效改善患者免疫功能有關。

[關鍵詞]5-氨基酮戊酸光動力;基底細胞癌;免疫細胞;疼痛

[中圖分類號]R739.5? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）03-0055-04

Effect of Aminoketo-valerate Photodynamic on Immune Function in Patients with Basal Cell Carcinoma Treated by Surgery

SHI Yanna，CHAI Lu，GAO Meiyan

（Department of Dermatology，First Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University，Xi’an 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Objective? To investigate the effect of photodynamics of 5-aminolevulinic acid on the efficacy of surgical treatment of basal cell carcinoma and its influence on the immune system. Methods? A total of 164 basal cell carcinoma patients admitted to our hospital from June 2018 to June 2020 were selected and randomly divided into control group and observation group with 82 cases each. The control group received surgical treatment alone， and the observation group received 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy on the basis of the control group. Evaluate the cosmetic effect， curative effect， immune index changes and the occurrence of adverse reactions after treatment intervention. Results? After treatment， the total excellent and good rate of clinical treatment in the observation group （93.90%） was higher than that in the control group （75.61%）， and the total effective rate of clinical treatment in the observation group （90.24%） was higher than that of the control group （69.51%）. The difference was statistically significant. Significance （P<0.05）. The observation group's CD4+， CD4+/CD8+ were significantly higher than the control group; the observation group's serum IL-1 （8.34±2.41） and TNF-α （51.62±10.17） levels were lower than the control group. The incidence of total adverse reactions in the observation group （13.41%） was lower than that in the control group （28.05%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? The combination of 5-aminolevulinic acid and photodynamic surgery in the treatment of basal cell carcinoma has a good effect， few adverse reactions and good cosmetic effects， which may be related to the effective improvement of the patient’s immune function.

Key words：5-aminolevulinic acid photodynamics; basal cell carcinoma; immune cells; pain

作為常見的皮膚惡性腫瘤，基底細胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）多發于頭部、面部和頸部，尤其在臉頰和鼻子等部位[1-3]。BCC主要臨床癥狀是患處皮層潰瘍、斑塊以及形成結節[4]。常見的治療方法有手術切除、放療和免疫治療等。早期發現、早期手術是基底細胞癌臨床治療的最優干預方案[5-6]。另一方面，醫療新技術的開發和使用，為腫瘤的干預提供了更多可選方案。如光動力療法（Photo dynamic therapy，PDT）和新光源以及光敏劑的發展具有精確定位特色的PDT已廣泛應用于許多臨床領域，如血管疾病、癌前病變和實體腫瘤，也被應用于BCC[7-8]。當前，治療皮膚腫瘤常用的光敏劑有5-氨基酮戊酸（5-amino levulinic acid，ALA）、甲酯氨基酮戊酸等。光動力治療是繼手術、放療、化療、免疫治療等傳統腫瘤治療之后的一種新的方法[9]。

PDT對腫瘤細胞具有高選擇性和殺傷功能，在許多腫瘤和非腫瘤疾病中具有較好的應用潛力，逐漸發展成世界上癌癥防治研究中活躍的領域[10]。光動力療法不僅能夠直接殺傷腫瘤組織，還能通過血管損傷達到治療腫瘤的目的。近期研究表明，PDT刺激的免疫應答在腫瘤治療中扮演重要角色[11]。但是，PDT對BCC患者免疫系統影響的機制尚待研究。加之，當前對PDT聯合手術對基底細胞癌治療及患者免疫功能的研究較少。鑒于此，本文探討5-氨基酮戊酸光動力對手術治療基底細胞癌療效的增強作用，以及其對免疫系統的影響，現報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年6月-2020年6月筆者醫院收治的基底細胞癌患者164例，其中頭面部152例，手7例，肩2例，臀部3例。將這些患者隨機分為對照組和觀察組各82例。其中，對照組男43例，女39例，年齡51～78（73.71±12.46）歲，病程4～68（31.34±8.51）個月。觀察組男40例，女42例，年齡53～79（72.31±15.75）歲，病程5～69（32.14±12.51）個月。兩組患者在年齡、性別、病程等方面差異無統計學意義（P>0.05）。本研究通過筆者醫院倫理委員會的審查。

1.2 納入標準：①臨床及組織活檢診斷為淺表基底細胞癌，并經病理分級診斷為0級、Ⅰ級（腫瘤等于或小于2 cm）或Ⅱ級（腫瘤大于2 cm）的患者[4];②術前未經化療、無轉移征，腫瘤直徑不超過2 cm;③心、肝、腎等重要器官功能無嚴重障礙;④年齡50～80歲;⑤患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準：①患有色素痣、鱗狀細胞癌、黑素瘤、角化棘皮瘤等;②半年內有光敏藥物、糖皮質激素、免疫制劑等服用史;③有嚴重的心、肺、肝、腎疾病;④存在認知或溝通障礙患者。

1.4 治療方法：常規手術治療對照組患者[12]。2%利多卡因局部麻醉并行手術切除，一般將腫瘤組織完整切除。對于皮膚病變面積大、張力差的患者，需視情況擴大切除面積并植皮進行進一步修復。術后1周左右可拆線。

觀察組：在對照組的基礎上接受5-ALA-PDT治療[13]。拆線當日，用生理鹽水沖洗患處及其周圍正常皮膚。涂抹20%的5-ALA避光4h，使用LH-600光動力治療儀（武漢亞格光電技術股份有限公司）對涂抹部位行PDT照射，波長635 nm，功率120 mW/cm2，能量密度90 W/cm2，光斑直徑2 cm，照射半小時。PDT每周1次，持續4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 美容效果：連續隨訪1年后，依據患處結節以及色素情況評估所有患者美容效果，分為優秀、良好和差三個級別。評價及定義標準：優秀為患處無結節、硬化，無（或輕度）色素沉著;良好為患處未見結節、硬化，但具有中度色素沉著;差為患處無結節，皮膚色素沉著明顯。優良率=（優秀+良好）例數/總例數×100%。

1.5.2 療效：連續隨訪1年后，根據治療前后皮膚損傷范圍及腫瘤變化情況，評價兩組療效，分為完全緩解、部分緩解和無效三個級別。完全緩解為腫瘤或皮膚損傷完全消失，病理活檢顯示已恢復正常;部分緩解為腫瘤體積減少>50%;無效為腫瘤體積減小≤50%。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.5.3 疼痛評估：視覺模擬量方法（VAS）對觀察組患者在光動力治療時的疼痛情況進行評價。分數為1～10分，分數越高，痛感越強。1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分劇烈疼痛。

1.5.4 免疫指標：本項目檢測的免疫指標包括患者外周血T淋巴亞群水平、血清炎性細胞因子水平。兩組患者治療前及治療1年后，采集靜脈血3 ml，采用流式細胞術檢測外周血T淋巴細胞亞群，包括CD4+和CD8+指標。采用ELISA方法檢測血清中炎癥反應性細胞因子水平，主要包括白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.5.5 不良反應：觀察并記錄患者治療期間、治療后以及隨訪期間的不良反應。

1.6 統計學分析：SPSS 19.0軟件分析數據。計量資料使用均數±標準差（xˉ±s）表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗。率的比較使用卡方檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 患者干預后美容效果：兩組患者在對應的干預后，觀察組美容效果分布與對照組具有顯著差異（χ2=12.174，P=0.002）。具體而言，觀察組患者治療總優良率（93.90%）顯著高于對照組（75.61%），差異有統計學意義（P=0.012<0.05）。見表1。

2.2 患者干預后的療效：如表2所示，干預后，觀察組在治療效果上的分布與對照組具有顯著差異（χ2=12.174，P=0.002）。其中，完全緩解率達到了74.39%。具體而言，觀察組患者治療總有效率（90.24%）較對照組（69.51%）高，差異有統計學意義（P<0.05）。同時，對PDT治療不同分期BCC患者療效進行統計分析得出，觀察組82例患者中0級26例，Ⅰ級41例，Ⅱ級15例，PDT治療后，Ⅱ級分期的患者治療有效率明顯低于0級和Ⅰ級，且差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 觀察組患者干預后疼痛的比較：使用VAS方法評價觀察組患者在5-ALA-PDT照光治療過程中的疼痛情況。結果顯示，疼痛在平均（0.76±0.01）min開始出現疼痛感，在（6.47±1.84）min痛感到達頂峰，評分范圍4～9分，平均（6.54±2.74）分。總體而言，疼痛在可接受范圍內。

2.4 兩組患者干預前后免疫指標的比較：檢測兩組患者治療前、治療滿一年時，CD4+、CD8+細胞占外周血單個核細胞的百分比，以及血清中炎性反應遞質IL-1、IL-6、TNF-α的水平。治療前，兩組患者外周血中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均無顯著性差異（P>0.05）;治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均升高。組間比較發現，觀察組CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組。治療后兩組患者CD8+水平均顯著降低（P<0.05），但組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

炎性細胞因子方面，治療前，兩組患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α濃度未見顯著差異。治療干預后，兩組患者治療后血清中IL-1、IL-6、TNF-α的水平均低于治療前（P<0.05）。組間比較發現，觀察組患者血清IL-1（8.34±2.41）、TNF-α（51.62±10.17）的水平低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組間血清中IL-6水平未見顯著差異（P=0.119>0.05）。見表4。

2.5 患者干預后不良反應：患者術后1年內出現的不良反應主要為色素沉著、瘢痕、麻木感和水腫等。觀察組總不良反應發生率（13.41%）顯著低于對照組（28.05%），差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

3? 討論

手術作為BCC患者的首選治療方法，療效顯著，復發率低。然而，傳統的手術需要擴大腫瘤切除面積，但面積的擴大導致了相對較大的創面，部分患者需要經皮膚移植或皮瓣轉移后縫合切口，影響外觀美感[14]。同時，手術治療可能存在局部感染、壞死、皮膚供應困難等因素。BCC的發病部位常在臉上，傳統手術切除方式可能導致術后瘢痕形成的風險，從而影響面部的美容效果以及患者的身心健康[15]。

近年來，ALA-PDT主要用于因腫瘤生長部位特殊，而不適合傳統手術治療或手術困難的皮膚惡性腫瘤患者。與其他方法相比，ALA-PDT對正常組織損傷小，比傳統的治療方法（如：手術、刮痧、激光、化放療）安全。本研究中，手術聯合PDT治療基底細胞癌的干預方法治療總優良率（93.90%）顯著高于僅手術干預患者（75.61%），同時，觀察組患者臨床治療總有效率（90.24%）高于對照組（69.51%），兩者結果較為一致，更能夠說明聯合干預手段的有效性。總體而言，ALA-PDT具有操作簡單，代謝迅速，不會在細胞內積累，不良反應少等優勢，具有優秀的臨床推廣潛力[16]。雖然ALA-PDT治療中，在光照部位會產生燒灼感或麻刺感，但都在多數患者的忍受范圍之內，不需要麻醉藥。從術后1年的隨訪來看，總體的不良反應明顯低于對照組。以上結果表明，聯合治療方案是安全有效的，并在一定程度上改善了許多因傳統手術引起的不良反應

T淋巴細胞是機體免疫系統中的重要細胞，其參與的細胞免疫是人體抗癌免疫的主要組成部分[17-18]。腫瘤組織能夠分泌免疫抑制因子，抑制人體細胞免疫。因此，BCC患者T淋巴細胞水平及亞群的組成不僅影響人體免疫功能，而且與BCC的發生發展密切相關[19]。為了探索手術聯合光動力干預手段治療效果的可能機制，筆者對免疫系統部分參數進行檢測。結果顯示，治療后兩組患者CD4+、CD4+/CD8+升高，且觀察組均顯著高于對照組。考慮可能與患者在手術或聯合治療后，減少了腫瘤組織對周圍組織的刺激有關，從而減少了腫瘤組織釋放的能引起人體免疫反應的抗原的數量，避免了T細胞在抗腫瘤免疫反應中的耗竭。兩組患者CD8+水平的下降可能與該類細胞免疫抑制和細胞毒性的雙重作用有關。本研究還顯示，血清IL-1、TNF-α的水平低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。表明聯合治療可有效提高患者細胞免疫功能，調節患者炎癥細胞因子水平，為患者早期康復提供有利條件。同時本研究發現，PDT的高度選擇性可能也與手術治療導致的患者免疫功能的選擇性改善有關。

綜上所述，光動力聯合手術治療基底細胞癌是有效的，疼痛感可忍受、美容效果好且不良反應少，可能與光動力聯合手術能有效改善患者的免疫功能有關。需要指出的是，目前PDT仍處于發展中，仍存在局限性，包括腫瘤大小、深度和分化程度可能會影響其預后結局[20-21]。隨著新型光敏劑的不斷臨床應用和新光源的出現，以及相關研究的進一步深入，相信PDT在皮膚科領域將有越來越廣闊的前景。

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[收稿日期]2021-03-14

本文引用格式：師艷娜，柴璐，高美艷.氨基酮戊酸光動力療法對手術治療基底細胞癌患者免疫功能的影響[J].中國美容醫學，2022，31（3）：55-58.