加巴噴丁類藥物在疼痛治療中的研究現狀及熱點分析

盧曉靜 史香芬 司方瑩 趙院霞 邢進遠 張旭鋒 趙曉玉 杜書章

中圖分類號 R969.3;R441.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）08-0996-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.16

摘 要 目的 分析加巴噴丁類藥物在疼痛治療中的研究現狀及熱點。方法 計算機檢索2011年1月1日-2020年12月31日在Web of Science核心合集數據庫發表的加巴噴丁類藥物在疼痛治療方面的相關研究，利用VOSviewer 1.6.17、CiteSpace 5.8.R1和Excel 2018軟件統計、分析相關研究的發文量、國家/地區、機構、作者、期刊、研究熱點等文獻關鍵特征。結果與結論 共檢索到3 519篇文獻，年發文量總體呈上升趨勢;共計86個國家/地區開展了相關研究，其中美國的發文量位居首位（達1 219篇），且與英國、加拿大、中國、德國、日本等有密切合作;共計3 996個機構發表了相關文獻，發文量最大的機構為輝瑞公司;發文最多的作者是加州大學圣地亞哥分校的Parsons教授，被引頻次排名第1位的作者是皇后大學的Gilron教授;共計1 185個期刊，Pain是發文量和共被引頻次均最高的期刊;該領域的研究熱點主要包括加巴噴丁類藥物的濫用誤用、超說明書用藥、作為多模式鎮痛組成部分的臨床應用、基于系統評價和Meta分析的相關指南更新等。

關鍵詞 加巴噴丁類藥物;疼痛治療;文獻計量學;可視化分析;VOSviewer;CiteSpace

Analysis on research status and hot spots of gabapentinoid drugs in the treatment of pain

LU Xiaojing，SHI Xiangfen，SI Fangying，ZHAO Yuanxia，XING Jinyuan，ZHANG Xufeng，ZHAO Xiaoyu， ? DU Shuzhang（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To analyze the situation and hot spots of gabapentinoid drugs in the treatment of pain. METHODS Related researches about gabapentinoid drugs in the treatment of pain were retrieved from Web of Science core collection database during Jan. 1st， 2011-Dec. 31st， 2020. VOSviewer 1.6.17， CiteSpace 5.8.R1 and Excel 2018 software were used to statistically analyze the key characteristics of relevant literature， such as the annual publications， countries/regions， institutions， authors， journals and research hot spots. RESULTS & CONCLUSIONS A total of 3 519 literatures were retrieved， and the annual publication outputs showed an upward trend generally. Totally 86 countries/regions had conducted relevant studies， of which the United States ranked first （up to 1 219）， and had close cooperation with the United Kingdom， Canada， China， Germany， Japan， etc; a total of 3 996 institutions had published relevant literatures， and the Pfizer Inc. issued the most publications; the most studies were devoted by Professor Parsons from the University of California San Diego， and the highest co-citations author was Professor Gilron from the Queen’s University. Among 1 185 journals， Pain ranked first not only in the high-productive journal， but also in the co-cited journal. The main hot topics include abuse and misuse of gabapentinoid， off-label use of gabapentinoid， clinical application of gabapentinoid as a component of multimodal analgesia， and the update of guidelines for pain based on systematic evaluation and meta-analysis.

KEYWORDS ? gabapentinoid drugs; pain treatment; bibliometrics; visualization; VOSviewer; CiteSpace

疼痛是疾病常見的臨床癥狀之一，嚴重影響患者的日常生活，大大降低了患者的生活質量，同時給其家庭帶來了壓力和負擔[1]。本著安全、有效、經濟的原則，臨床一般首選藥物進行鎮痛治療，但隨著國家對阿片類藥物處方的嚴格管制和醫務人員、患者普遍存在的“成癮恐懼”心理束縛，使得臨床開始轉向使用替代藥物來鎮痛。因具有較好的鎮痛效果，加巴噴丁類藥物在臨床鎮痛中的應用越來越多[2-3]。加巴噴丁、普瑞巴林、米洛巴林為目前臨床應用的3種主要加巴噴丁類藥物，可通過調節電壓門控鈣通道α2δ亞基來減少神經遞質的鈣依賴性釋放，從而起到鎮痛作用[4]。隨著加巴噴丁類藥物在疼痛治療方面的廣泛應用，現已有大量相關研究發表。文獻計量學可通過定量分析已發表文獻的關鍵特征（年發文量、國家/地區、機構、期刊、作者、關鍵詞等），并以可視化圖形展示相關分析結果，從而完成對某一研究領域或者學科的系統分析，已被學者廣泛采納[5-7]。基于此，本研究通過對加巴噴丁類藥物在疼痛治療方面的相關研究進行文獻計量學和可視化分析，明確該研究領域的現狀及熱點，旨在為后續深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源和檢索策略

計算機檢索Web of Science核心合集數據庫，檢索策略為：TS=（“pain”）AND TS=（“gabapentinoid” OR “gabapentin” OR “pregabalin” OR “microgabalin”），文獻類型選擇“‘article’ OR ‘review’”，排除信件、新聞、會議摘要等類型文獻，時間跨度設為2011年1月1日-2020年12月31日。將文獻導出為純文本格式，且命名為“download_XXX”。

1.2 研究方法

VOSviewer和CiteSpace是目前被廣泛應用的文獻計量學工具[8-9]。本文運用VOSviewer 1.6.17和CiteSpace 5.8.R1軟件對所獲加巴噴丁類藥物在疼痛治療方面的相關研究的發文量、國家/地區、機構、作者、期刊、研究熱點等文獻關鍵特征進行科學的定量分析。VOSviewer 1.6.17軟件用于確定發文量較多的國家/地區、機構、作者和期刊，以及主要的共被引期刊和文獻，并制作相應的可視化圖譜。在VOSviewer圖譜中，不同的節點代表國家/地區、機構、作者、期刊等元素，節點的大小代表發文量或共現頻率;兩個節點之間的連線表示兩個國家/地區、機構、作者、期刊之間建立了合作關系，連線的粗細表示合作的密切程度[8]。VOSviewer參數設置如下：counting method=full counting，根據具體情況設置每個元素（國家/地區、機構、期刊、作者和文獻）的閾值（T）。CiteSpace 5.8.R1用于引文突現強度的檢測，分析高引文突現強度的文獻，追蹤相關研究的熱點[9]。使用Excel 2018軟件統計相應的分析結果并創建數據表格。

2 結果

2.1 發文量分析

共檢索到3 519篇文獻，其中2 861篇“article”、658篇“review”。2011-2020年該領域發文量總體呈上升趨勢，2020年的發文量是2011年的近2倍（圖1）。

2.2 國家/地區分析

共計86個國家/地區為加巴噴丁類藥物疼痛治療研究做出了貢獻，發文量排名前10位的國家/地區見表1。其中，美國的發文量最大（1 219篇），隨后依次是英國（291篇）、中國（241篇）和日本（238篇）等。以發文量大于或等于86篇（T=86）的國家/地區構建合作關系網絡圖（圖2），結果顯示，美國、英國、中國、日本和加拿大因發文量較多而節點較大;各國之間合作密切，例如美國與英國、加拿大、中國、德國、日本等均有密切合作。

2.3 機構分析

共計3 996個機構發表了加巴噴丁類藥物治療疼痛的相關文獻，發文量排名前10位的機構見表2。其中，輝瑞公司的發文量最大（84篇），隨后依次是多倫多大學（54篇）、牛津大學（39篇）和倫敦大學（37篇）等。以發文量大于或等于26篇（T=26）的機構構建合作關系網絡圖（圖3），結果顯示，同一國家的機構間合作更為密切，例如同屬美國的華盛頓大學和密歇根大學的合作最為密切;同屬加拿大的多倫多大學和麥吉爾大學合作密切;同屬英國的倫敦大學和牛津大學合作密切。

2.4 作者分析

加巴噴丁類藥物疼痛治療研究發文量和被引頻次排名前10位的作者分別見表3、表4。其中，發文量最大的作者是加州大學圣地亞哥分校的Parsons教授（38篇），排名第2、3位的分別是輝瑞公司的Emir（24篇）和皇后大學的Gilron教授（22篇）。被引頻次排名第1位的作者是皇后大學的Gilron教授（2 500次），其次是基爾大學的Baron教授（2 158次）。以發文量大于或等于11篇（T=11）的作者構建合作關系網絡圖，其中有2位作者與其他作者無合作關系，故合作關系網絡圖只顯示剩余14位作者的合作關系（圖4），結果顯示，機構相同或機構所在國家/地區相同的作者間的合作密切。

2.5 期刊分析

3 519篇文獻刊載在1 185個期刊上，發文量排名前10位的期刊見表5。其中，發文量≥50篇的期刊有5個，依次為Pain（76篇）、Journal of Pain Research（74篇）、Pain Medicine（64篇）、Pain Practice（57篇）、European Journal of Pain（50篇）。以發文量大于或等于27篇（T=27）的期刊構建合作關系網絡圖（圖5A），結果顯示，Pain、Journal of Pain Research、Pain Medicine、Pain Practice和European Journal of Pain發文量較大，節點相應較大，且期刊間的合作關系密切。

當兩個期刊在1個或多個相同的出版物中被同時引用時，說明這兩個期刊存在共被引關系[10]。共計11 522個學術期刊共被引，共被引頻次排名前10位的期刊見表6。其中，Pain的共被引頻次最高（10 265次），其次是Anesthesia and Analgesia（3 408次），這兩個期刊的共被引頻次均超過3 000次。從發文量和共被引頻次來看，Pain是該領域最具影響力的期刊。以共被引頻次大于或等于1 176次（T=1 176）的期刊構建合作關系網絡圖（圖5B），結果顯示，Pain和Anesthesia and Analgesia共被引頻次較多，節點相應較大，且Pain和Anesthesia and Analgesia、Neurology等期刊的共被引關系密切。

2.6 共被引文獻分析

兩篇或多篇文獻同時被后來1篇或多篇文獻所引用，則稱這兩篇或多篇文獻構成共被引關系[11]。共被引頻次排名前15位的文獻見表7。其中，Attal等[12]于2010年發表在European Journal of Neurology上的文獻“EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain：2010 revision”的共被引頻次最高（273次），其次是Finnerup等[13]于2015年發表在Lancet Neurology上的文獻（259次）和Dworkin等[14]于2007年發表在Pain上的文獻（206次），其余12篇文獻的共被引頻次為133～192次。以共被引頻次大于或等于133（T=133）的文獻構建關系網絡圖（圖6），結果顯示，Attal等[12]、Finnerup等[13]、Dworkin等[14]、Dworkin等[15]、Treede等[16]的文獻共被引關系密切，常一起出現在后來發表的多篇文獻中。

2.7 引文突現分析

引文突現分析可以幫助研究者識別某段時間內受到特別關注的文獻[11]。運用CiteSpace 5.8.R1軟件，將引文突現的最短持續時間設置為2年，共檢測到306篇文獻，選取引文突現強度排名前25位的文獻（圖7）。結果顯示，有12篇文獻的引文突現出現在2011年，5篇文獻的引文突現開始于2012年，4篇文獻的引文突現開始于2018年，2篇文獻的引文突現開始于2016年，其余2篇分別開始于2013年和2015年。其中，引文突現強度最大的是Finnerup等[13]發表在Lancet Neurology上的文獻“Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults：a systematic review and meta-analysis”。總體來說，25篇文獻的引文突現強度為11.48～41.35，突現時間跨度為2～5年。

2.8 知識基礎分析

共被引文獻集合組成了該領域的知識基礎[10]。本研究選擇共被引頻次排名前15位的文獻來確定加巴噴丁類藥物疼痛治療領域的知識庫。共被引頻次最多的研究是Attal等[12]于2010年發表在European Journal of Neurology上的文獻“EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain：2010 revision”，該文是歐洲神經病學協會聯盟繼2006年發表首個神經病理性疼痛（neuropathic pain，NP）藥物治療指南后，基于2005年以來NP藥物相關治療證據進行更新的第2個NP藥物治療指南。該指南指出，加巴噴丁（1 200～3 600 mg/d）和普瑞巴林（150～600 mg/d）為不同NP（除三叉神經痛）的一線治療藥物，加巴噴丁聯合阿片類藥物或者三環類抗抑郁藥為使用單藥治療NP部分響應時的A級證據支持藥物[17]。Finnerup等[13]于2015年發表在Lancet Neurology上的文獻“Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults：a systematic review and meta-analysis”為共被引頻次排名第2位的文獻，是國際疼痛學會神經病理性疼痛特別興趣小組（Neuropathic Pain Special Interest Group，NeuPSIG）基于系統評價和Meta分析結果、使用GRADE證據質量分級方法對2007年NeuPSIG的NP藥物治療建議進行了修訂，該藥物治療建議及其補充資料為共被引頻次排名第3位和第6位的文獻[14-15]。經過修訂，加巴噴丁緩釋制劑（1 200～3 600 mg/d，分2次服用）成為新增的NP一線治療方案。共被引頻次排名前3位的文獻為NP治療的國際指南[14]，對NP診治的規范化具有推動作用。上述指南均基于臨床證據推薦加巴噴丁和普瑞巴林為NP的一線治療藥物，其部分臨床證據出現在共被引頻次排名前15位的文獻中，例如排名第8、9、10、12、13位的文獻[18-22]。共被引頻次排名第8、12位的文獻均為隨機對照試驗[18，21]，分別評價了普瑞巴林在皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）和糖尿病周圍神經病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）治療中的有效性和安全性，結果顯示，與安慰劑相比，普瑞巴林在治療PHN和DPN相關疼痛方面安全、有效，同時可改善受試者的情緒、睡眠障礙和生活質量。共被引頻次排名第9、10位的文獻分別評價了加巴噴丁在DPN和PHN治療中的有效性和安全性[19-20]，結果顯示，加巴噴丁可有效治療與DPN和PHN相關的疼痛和睡眠困擾，改善患者的情緒和生活質量;加巴噴丁的不良反應主要為嗜睡和頭暈，癥狀輕微且可耐受。共被引頻次排名第13位的文獻為Gilron等[22]于2005年發表的一項隨機雙盲活性安慰劑對照試驗，試驗比較了加巴噴丁、嗎啡、加巴噴丁+嗎啡治療DPN或PHN的有效性，結果顯示，聯合用藥的鎮痛效果優于單藥，且前者的劑量更低。共被引頻次排名第4位的文獻是Chaplan等[23]于1994年介紹的一種定量痛/觸覺檢測方法，對于研究人類慢性疼痛和研發鎮痛藥具有重要意義。痛/觸覺檢測需基于疼痛模型的建立，共被引頻次排名第14位的文獻就介紹了Bennett等[24]建立的坐骨神經慢性壓迫模型，該模型手術方法簡單、易于操作，可以較好地模仿由腫瘤壓迫、神經損傷、重金屬中毒等所導致的NP，是臨床開展NP相關研究的適宜模型。Treede等[16]于2008年發表的文獻的共被引頻次排名第6位，在該文中，NeuPSIG將NP的定義從“由神經系統的原發損害或功能障礙所引發或導致的疼痛”更新為“由軀體感覺系統的損害或疾病導致的疼痛”，NP定義的更新將更有利于疾病診斷、分類和治療的發展。在共被引頻次排名第7位和第11位的文獻中，Field等[25]和Gee等[26]分別介紹了普瑞巴林和加巴噴丁的作用機制，指出兩者均可通過調節電壓門控鈣通道α2δ亞基來減少神經遞質的鈣依賴性釋放，從而發揮鎮痛作用。共被引頻次排名第15位的文獻是Bockbrader等[27]于2010年發表的，該研究對普瑞巴林和加巴噴丁的藥動學和藥效學進行了對比，結果顯示，盡管兩者作用機制相似，但是藥動學和藥效學存在差異。在藥動學方面，加巴噴丁吸收緩慢，血藥濃度不隨藥物劑量增加而成比例增加，呈現出非線性藥動學的特點;相比之下，普瑞巴林吸收更快，血藥濃度隨劑量增加而成比例增加。在藥效學方面，普瑞巴林和加巴噴丁在治療PHN時均表現出明顯的劑量-效應關系，且450 mg/d的普瑞巴林減緩疼痛的效果與加巴噴丁預期的最大效果相當。總的來說，普瑞巴林似乎更具藥動學優勢，這些優勢可能會轉化為藥效學的提升。

2.9 研究熱點分析

高引文突現強度的文獻可在一定程度上反映某領域的發展趨勢或研究熱點[11]。本研究選擇引文突現時間結束于2020年的6篇文獻來分析加巴噴丁類藥物疼痛治療領域的研究熱點[13，28-32]。其中，Finnerup等[13]于2015年發表在Lancet Neurology上的文獻的引文突現強度排名第1位（41.35），突現時間跨度為5年（2016-2020年），該文推薦加巴噴丁和普瑞巴林為NP的一線治療藥物。Evoy等[28]于2017年發表在Drugs上的系統評價“Abuse and misuse of pregabalin and gabapentin”為引文突現強度排名第2位的文獻（22.82），該文結果顯示，加巴噴丁類藥物具有潛在的濫用風險，特別是在有阿片類藥物濫用史的人群中（一般人群的加巴噴丁類藥物濫用發生率為1.6%，而阿片類藥物濫用人群的加巴噴丁類藥物濫用發生率為3%～68%）。Goodman等[29]于2017年發表在New England Journal of Medicine上的“Gaba- pentin and pregabalin for pain：is increased prescribing a cause for concern？”為引文突現強度排名第3位的文章（20.04），該文從4個方面分析了加巴噴丁和普瑞巴林近年處方量持續增長的原因，結果顯示，加巴噴丁或普瑞巴林的治療可能會使一些患者受益，但醫師不應認為該類藥物是大多數疼痛的有效治療方法或阿片類藥物的常規替代品。Chou等[30]于2016年發表的文獻的引文突現強度排名第4位（19.60），該文為美國疼痛學會聯合美國麻醉醫師學會制定的術后疼痛管理指南，旨在為兒童及成年患者術后疼痛管理提供有循證依據且安全、有效的用藥建議，其中一條為醫師應考慮術前給予加巴噴丁或普瑞巴林，尤其是那些接受大型手術或其他伴有劇烈疼痛手術的患者，或者作為阿片類藥物耐受患者多模式鎮痛的組成部分。Colloca等[31]于2017年發表的文獻的引文突現強度排名第5位（14.11），該文介紹了NP病因、診斷及治療的最新進展，并推薦加巴噴丁和普瑞巴林用于NP的治療。Mishriky等[32]于2015年發表的文獻的引文突現強度排名第6位（12.80），該文研究結果顯示，盡管普瑞巴林用于術后疼痛管理屬于超適應證用藥，但是圍手術期給予普瑞巴林可明顯減少患者術后阿片類藥物的消耗量，同時降低其疼痛評分。由此可見，加巴噴丁類藥物疼痛治療研究的熱點主要為加巴噴丁類藥物的濫用誤用、超說明書用藥、作為多模式鎮痛組成部分的臨床應用、基于系統評價和Meta分析的相關指南更新等。

3 討論

本研究采用文獻計量學分析的方法，深入了解了國內外關于加巴噴丁類藥物疼痛治療研究的現狀和熱點，但與之前文獻計量學的研究同樣存在一定的局限性[10]：（1）數據庫間的差異是造成文獻計量學分析局限性的原因之一。本研究僅檢索了Web of Science核心合集數據庫中的相關文獻，盡管Web of Science是文獻計量學分析中使用最頻繁、最值得信賴的數據庫，但沒有檢索PubMed、Embase和Cochrane圖書館等數據庫，可能使得部分文獻未被納入。（2）文獻計量學的結果可能與現實研究情況存在差異。例如，一些最近發表的高質量文獻可能因為被引用頻次低而未被關注。因此，仍有必要繼續關注最新發表的文獻。（3）所有的信息都是通過工具提取的，不像系統評價或Meta分析，數據是由兩人或多人獨立提取。因此，用于支持本研究結果的數據可能存在偏差。（4）本研究沒有檢索2021年發表的文獻，因為在檢索數據庫時，2021年的數據并不完整。

本文運用文獻計量學方法，對近十年國內外加巴噴丁類藥物疼痛治療的研究現狀和熱點進行了全面分析。目前，該領域的研究熱點主要包括加巴噴丁類藥物的濫用誤用、超說明書用藥、作為多模式鎮痛組成部分的臨床應用、基于系統評價和Meta分析的相關指南更新等。

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（收稿日期：2021-12-22 修回日期：2022-03-26）

（編輯：鄒麗娟）