成人多發性肌炎/皮肌炎患者合并間質性肺病的危險因素分析與預測模型建立

王亞飛 李紅霞 馮媛 張巖 吳振彪

1空軍軍醫大學第二附屬醫院風濕免疫科（西安710038）；2空軍特色醫學中心風濕免疫科（北京100142）

特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myositis，IIM）是一種影響骨骼肌和各器官、各系統的自身免疫性疾病。其中多發性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）在IIM 中最常見［1］。間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）是PM/DM 常見且嚴重并發癥，預后不良且死亡率高，有報道稱病死率高達50%［2］。雖然近年來PM/DM 受到了風濕界的廣泛關注，對該病的了解也逐漸清晰，但部分PM/DM 合并ILD（PM/DM-ILD）患者進展迅速，預后差。對于PM/DM-ILD 患者危險因素的研究非常重要，有利于疾病的早期預測和干預。目前該方面研究較匱乏，納入的樣本量和相關危險因素指標較少，結論參差不齊，代表性較差。

本研究回顧性分析了空軍軍醫大學唐都醫院379 例PM/DM 住院患者的病例數據資料，就診時未合并ILD 的PM/DM 患者為對照組（PM/DM 組），就診時合并ILD 的PM/DM 患者為病例組（PM/DMILD 組），比較二者臨床數據資料的差異性，分析并發ILD 的危險因素并構建臨床預測模型，對PM/DM-ILD 患者實現早期防治，從而改善預后。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2015年1月1日至2021年1月1日空軍軍醫大學唐都醫院379 例PM/DM 住院患者臨床資料，將其分為對照組（PM/DM，n=234）和病例組（PM/DM-ILD，n=145）。納入標準：（1）病例資料相對完整；（2）年齡≥18 歲；（3）診斷符合1975年BOHAN 等［3］提出的PM/DM 診斷標準：①對稱性近端肌無力表現；②肌肉活檢異常；③血清肌酶升高；④肌電圖示肌源性損害；⑤典型的皮膚損害。前4 項中3 項外加皮損，確診DM；前4 項陽性而無皮損，確診PM；（4）ILD 的診斷標準［4］：①無明確原因引起的干咳、活動后胸悶氣短、Velcro啰音；②肺部高分辨率CT（HRCT）檢查有網格狀、斑片狀、蜂窩狀、條索影等肺間質的改變；③肺功能檢查為限制性通氣功能或彌散功能障礙；④外科肺活檢證實；符合①②③中2 條或④，排除肺結核、肺氣腫可診斷為ILD。

排除標準：（1）病例數據不全的患者；（2）合并惡性腫瘤患者；（3）合并其他彌漫性結締組織病患者；（4）本身存在嚴重感染以及肝腎等臟器功能嚴重不全患者。

1.2 研究方法 制作Excel 病例數據登記表，回顧性收集379 例PM/DM 住院患者的臨床病例資料。通過查閱大量文獻，收集PM/DM-ILD 的可能影響因素并適當擴大納入的指標范圍，包括患者的一般情況、臨床表現、實驗室檢查等，比較兩組數據資料的差異，分析PM/DM-ILD 可能的危險因素。生化指標由全自動生化分析儀檢測；血常規采用LH750 血細胞分析儀檢測；腫瘤相關標志物采用電化學發光免疫法測定；自身抗體采用免疫印跡法或間接免疫熒光法檢測。收集的數據均來自唐都醫院病例數據庫，利用數據庫篩選出符合入組標準的PM/DM-ILD 患者和PM/DM 患者并實時記錄。

1.3 統計學方法 使用SPSS 25.0 對整理的數據進行統計學分析。計量資料先行正態性和方差齊性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差表示，組間比較行t檢驗，非正態分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較行卡方檢驗。對PM/DM-ILD的危險因素采用單因素和多因素logistic 回歸分析。先對納入的自變量進行單因素分析，單因素分析有統計學意義納入logistic 回歸分析，篩選出危險因素。分別從兩組中各隨機抽取70%的數據作為訓練集數據，兩組中剩余的作為驗證集數據，以保證訓練集及驗證集中的數據特征沒有明顯差異，采用R 軟件建模，使用訓練集數據建立Nomogram 預測模型，應用驗證集數據驗證預測模型，評估模型的預測效果。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況及臨床特征比較 病例組患者的年齡高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組在性別、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。關節痛、發熱、技工手、雷諾現象、胸悶、氣短、咳嗽、咳痰發生情況比較，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）；而甲周病變、向陽疹、聲音嘶啞、肌肉酸痛、吞咽困難、飲水嗆咳、四肢無力、V 型疹、Gottron 征發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者一般情況及臨床特征比較Tab.1 Comparison of the general data and clinical characteristics of patients in the two groups 例（%）

2.2 兩組患者實驗室指標比較 病例組的紅細胞沉降率（ESR）、血清鐵蛋白（FER）水平高于對照組，血清白蛋白（ALB）水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的血紅蛋白計數（Hb）、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、球蛋白（GLOB）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、IgG、IgA、IgM、C3、C4、C 反應蛋白（CRP）水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者實驗室指標比較Tab.2 Comparison of laboratory parameters of patients in the two groups M（P25，P75）

2.3 兩組患者腫瘤相關標志物比較 病例組患者的癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的糖類抗原724（CA724）、糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原50（CA50）、甲胎蛋白（AFP）水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者腫瘤相關標志物比較Tab.3 Comparison of tumor markers of patients in the two groups M（P25，P75）

2.4 兩組患者自身抗體陽性率比較 病例組的抗Jo-1 抗體、抗Ro52 抗體、抗MDA5 抗體陽性率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的抗ANA 抗體、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12 抗體、抗PM-SCL 抗體、抗CENP-B 抗體、抗AMA2 抗體陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組患者自身抗體陽性率比較Tab.4 Comparison of positive rate of autoantibody of patients in the two groups 例（%）

2.5 logistic 回歸分析 logistic 回歸單因素分析中差異有統計學意義的自變量先進行共線性診斷，將最終不存在共線性的自變量全部納入logistic 回歸分析。統計結果顯示，年齡、發熱、技工手、雷諾現象、FER 水平、CEA 水平、抗Jo-1 抗體、抗Ro52 抗體、抗MDA5抗體為ILD 發生的獨立危險因素（P＜0.05），血清白蛋白水平為ILD 發生的保護性因素（表5）。

表5 logistic 回歸中與PM/DM-ILD 發生相關的顯著變量Tab.5 Significant variables associated with occurrence of PM/DM-ILD

2.6 Nomogram 預測模型的建立與驗證 通過logistic 回歸分析出PM/DM-ILD 的危險因素，借助R 軟件，利用訓練集中的數據建立Nomogram 預測模型（圖1），運用驗證集數據檢驗模型對于PM/DM 患者發生ILD 的預測效能并記錄ROC 曲線，該預測模型的AUC 為0.899（95%CI：0.864 ～0.934），敏感性為79.5%，特異性為86.4%（圖2）。

圖1 PM/DM-ILD 預測模型列線圖Fig.1 Nomogram of PM/DM-ILD prediction model

圖2 PM/DM-ILD 預測模型ROC 曲線Fig.2 ROC curve of ILD prediction model

3 討論

PM/DM 是一種全身性疾病，ILD 是PM/DM 最為常見的并發癥，死亡率高，嚴重影響患者的生活質量和預后。目前對ILD 發病機制的認識還比較模糊，研究顯示可能與遺傳、環境以及免疫相關的抗體、細胞、細胞因子等密切相關［5］。PM/DM 患者ILD 發病率在不同國家之間存在差異，國外文獻報道高達65%的PM/DM 患者可能發生ILD［2］；然而我國學者研究發現，ILD 在我國PM/DM 患者中的發病率為40%［6］；PM/DM 患者中ILD 的發病率是否具有地域或環境因素的影響有待進一步研究。本組PM/DM-ILD 的發病率為38.26%，與相關文獻報道基本相符［6］。

本研究對PM/DM 合并ILD 的相關危險因素及預測模型進行了深入探討，發現年齡大、發熱、技工手、雷諾現象，FER、CEA 水平升高，ALB 水平降低，存在抗Jo-1、抗Ro52、抗MDA5 抗體與PM/DM發生ILD 相關，在臨床上對有上述表現的PM/DM患者警惕發生ILD 可能，注意關注其肺功能及肺部影像學變化。本研究利用R 軟件建立Nomogram 預測模型，Nomogram 預測模型將上述各個相關因素發揮的重要作用以列線圖形式展現出來，兼顧了各個因素的累積效應，具有較好的直觀性和準確性，而且操作便捷。該模型的AUC 為0.899（95%CI：0.864 ～0.934），敏感性為79.5%，特異性為86.4%，可以較好的預測PM/DM 患者ILD 的發病風險。

既往也有關于PM/DM-ILD 發生風險的臨床研究。SUN 等［7］發現抗MDA5、抗Jo-1 和抗PL-7 抗體陽性與PM/DM-ILD 之間有很強的相關性。PM/DM患者中存在抗Ro52 抗體提示出現ILD 的幾率更大［8-9］。早前有研究表明，特發性肺纖維化患者的肺組織可以表達CEA［10］。目前關于抗核抗體和CEA 水平與PM/DM-ILD 相關性的研究較少。本研究結果進一步證實了存在抗MDA5、抗Jo-1、抗Ro52抗體和CEA水平升高在預測PM/DM患者并發ILD 中所起到的重要作用，特別是在預測模型上CEA的作用最為突出；兩組之間抗核抗體和抗PL-7抗體陽性率比較差異無統計學意義（P＞0.05），可能與所納入的樣本量偏少相關。有研究表明，年齡較大、出現關節痛、技工手、潰瘍、ESR 和CRP 水平升高會增加ILD 的發病風險［11］；病程中出現嗆咳、咳痰、活動后氣短等癥狀的患者可能是合并ILD 的臨床表現［12］。PM/DM 患者早期血清FER 水平升高與ILD，特別是急性或亞急性ILD 的發生相關且預后不良［13］；本研究結論與上述報道的PM/DM-ILD發生的相關危險因素基本一致。在本研究中，雖然ESR、關節痛、CA153 以及在病程中出現的胸悶、氣短癥狀僅在單因素分析中差異有統計學意義，但根據以往文獻的報道［8-9，12］，在預測ILD 上仍具有一定的參考價值；本研究發現，ALB 是PM/DM 患者并發ILD 的保護性因素，近些年來的相關文獻尚缺乏對該指標的研究報道，對于模型中ALB 在預測ILD 中的作用還需要更多的臨床病例加以驗證。LOU 等［14］發現，血清細胞因子IL-4、IL-6 和IL-10水平在ILD 的發病中也起到協同作用；涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是Ⅱ型肺細胞和支氣管上皮細胞上表達的大分子量糖蛋白，當Ⅱ型肺泡上皮細胞受損再生時，KL-6 的表達增加，研究表明［15］，PM/DM-ILD患者血清KL-6水平明顯高于未合并ILD患者；其他的血清學標志物如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清表面活性蛋白A（SP-A）、血清表面活性蛋白D（SP-D），也被證實是PM/DM-ILD 的有效標志物［16-17］；ILD 患者較少合并惡性腫瘤，惡性腫瘤與ILD 的發生風險降低有關［18-19］；本研究預觀察腫瘤標志物在兩組之間是否存在差異性，所以未將合并惡性腫瘤患者納入進來，未比較惡性腫瘤與合并ILD 之間的相關性。

本研究有以下不足之處。首先，作為回顧性研究，未對被證明與ILD 具有相關性的KL-6，IL-4、IL-6 和IL-10 等細胞因子以及MCP-1、SP-A、SP-D進行全面系統的檢查，若加大臨床檢測，有望一定程度上提高ILD 的早期診斷水平；其次，作為一個單中心、回顧性研究，構建的臨床預測模型效度還需要進一步的多中心、前瞻性臨床硏究進行驗證。

雖然目前PM/DM-ILD 的治療和預后有了較為顯著的改善，但是發病率和死亡率仍然很高。疾病的早期診斷和治療對于預后十分關鍵，因此對PM/DM 患者在患病過程中出現ILD 的風險預測顯得非常重要。本研究采用回顧性研究方法分析PM/DM-ILD 的危險因素并建立ILD 預測模型，有望在早期識別可能并發ILD 的PM/DM 患者，對其早期防治具有一定的指導意義。