真實世界中帕妥珠單抗用于HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的療效評價

黃樂珍 毛思穎 張艷芳 郭莉

廣東省中醫院乳腺科（廣州510000）

帕妥珠單抗（pertuzumab，P）因在西方經典臨床研究中證實了其有效性和安全性，目前已成為人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性乳腺癌患者新輔助治療聯合用藥的首選推薦［1-3］。在國內于2020年被納入中國醫保后開始較廣泛使用，由于國內上市較晚，目前國內關于真實世界中在HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中應用帕妥珠單抗聯合化療的療效及安全性鮮有報道。 本研究回顧性分析廣東省中醫院乳腺科完成含帕妥珠單抗方案的新輔助治療及手術的HER-2 陽性Ⅱ-Ⅲ乳腺癌患者的臨床資料，現報道其療效及不良反應。

1 對象與方法

1.1 研究對象及治療方案 回顧性分析2019年3月1日至2022年1月20日在廣東省中醫院乳腺科診斷HER-2 陽性的Ⅱ-Ⅲ乳腺癌患者的臨床資料，最終共納入60 例女性，平均（48±10）歲。納入標準：（1）經活檢確診為HER-2 陽性Ⅱ-Ⅲ乳腺癌患者；（2）至少含一個可測量靶病灶；（3）完成含帕妥珠單抗的新輔助治療方案及根治性手術。排除標準：（1）臨床或病理資料不完整；（2）未完成既定周期新輔助治療；（3）疾病進展后更換新輔助治療方案的病例。

所有患者靶向治療均為帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗（trastuzumab，H），每21 天給藥，給藥劑量：首次帕妥珠單抗840 mg，維持420 mg；首次曲妥珠單抗8 mg/kg，維持4 mg/kg。新輔助化療方案包括表柔比星（epirubicin，E）聯合環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）序貫多西他賽（docetaxel，T）即ECT、T 聯合卡鉑（carboplatin，Cb）即TCb、單藥T。每21 天給藥。給藥劑量：表柔吡星90 ～95 mg/m2、環磷酰胺600 mg/m2、多西他賽75 mg/m2、卡鉑血藥濃度—時間曲線下面積=5 ～6 mg/（mL·min）。每周期治療前排除化療禁忌證及疾病進展，酌情化療前后應用促粒細胞集落刺激因子。每3 個月應用心臟彩超評估左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。每3 ～4 個周期應用乳腺MRI 或胸部CT 行臨床療效評價，新輔助治療結束后10 ～14 d 接受根治性手術。

1.2 指標檢測及療效評價 常規免疫組化檢查結果包括雌激素（estrogen receptor，ER）、孕激素（progesterone receptor，PR）、HER-2。判讀遵循美國臨床腫瘤協會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及美國病理學家協會（College of American Pathologists，CAP）2020 版雌孕激素受體檢測指南［4］，及2018年HER-2 指南［5-6］。ER 和PR 陰性為腫瘤細胞核＜1%染色，1%～10%染色為弱陽性，≥10%染色為陽性。HER-2 免疫組化檢測判讀標準：3+為陽性，即＞10%浸潤癌細胞呈強、完整、均勻的細胞膜著色。2+為不確定，即＞10%浸潤癌細胞呈弱-中等強度的完整細胞膜染色。0/1+為陰性，即無染色或腫瘤細胞呈微弱的、不完整細胞膜著色。免疫組化不確定時需進一步原位雜交檢測或更換標本檢測。陽性為HER-2 平均拷貝數≥6.0 個信號/細胞或HER-2 平均拷貝數≥4.0 個信號/細胞且HER-2/CEP17比值≥2。陰性為HER-2平均拷貝數/細胞＜4.0 且HER-2/CEP17 比值＜2.0。其余情況建議重新計數，綜合兩次結果進行判讀。

利用乳腺MRI 或胸部CT 于開始治療前及每3 ～4 個周期治療后對靶病灶進行檢查，應用RECIST1.1 標準［7］行臨床療效評價。所有靶病灶消失及全部病理性淋巴結短直徑減少至＜10 mm 評價為完全緩解（complete response，CR）。與基線相比，靶病灶總長徑之和縮小≥30%為部分緩解（partial response，PR）。靶病灶直徑和增加≥20%且直徑和絕對值增加至少5 mm，或出現一個或多個新病灶評價為疾病進展（progressive disease，PD）。介于PR與PD之間為疾病穩定（stable disease，SD）。本研究記錄總體療效評估。臨床總緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）病例數/病例總數×100%。

對比治療前及手術后組織病理標本，采用Miller-Payne 組織學分級系統［8］進行病理療效評價。G5：原腫瘤瘤床部位已無浸潤性癌細胞，但可存在導管原位癌。G4：浸潤性癌細胞顯著減少超過90%，僅殘存散在小簇狀癌細胞或單個癌細胞。G3 為浸潤性癌細胞減少介于30% ～90%。G2：浸潤性癌細胞減少總數不超過30%。G1：浸潤性癌細胞無改變或僅個別癌細胞發生改變。本研究病理完全緩解（pathological complete response，pCR）為乳房原發灶無浸潤性癌，即breast pCR（bpCR）。病理評價有效為G3+G4+G5。

安全性評價：由專職乳腺癌個案管理師記錄每周期患者的不良反應及血液、心臟毒性，采用不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版進行不良事件評價。

1.3 統計學方法 應用SPSS 26.0 軟件進行數據分析。計量資料用（）表示。計數資料用例（%）表示。

2 結果

2.1 一般資料 納入的60 例患者中，術前新輔助治療完 成TCbHP 方案25 例，EC-THP 方 案32 例，THP方案3例，全部完成根治性手術治療。見表1。

表1 一般資料及臨床病理特征Tab.1 Patients′general information and clinicopathological features 例（%）

2.2 療效評價 臨床療效評價：60 例患者中，7 例評價為CR（12%），42 例為PR（70%），11 例為SD（18%），無PD 病例。臨床總緩解率（ORR）為82%。EC-THP、TCbHP、THP 組間ORR 分別為88%、80%、33%。病理療效評價：G1 為0 例、G2 為6 例、G3 為10 例、G4 為12 例、G5（pCR）為32 例。pCR 率為53%。新輔助治療病理有效率（G3+G4＋G5）為90%。EC-THP、TCbHP、THP組間pCR分別為56%、48%、33%。

2.3 安全性評價 全部患者依從性良好，均未出現LVEF 下降＞10%的情況，未發生嚴重不良反應事件。腹瀉（53%）及骨髓抑制（50%）發生率較高，骨髓抑制情況發生后，經促粒細胞集落刺激因子治療均可改善，未出現粒缺性發熱發生。腹瀉均為1-2 度，經對癥處理后均可緩解，未發生3 度以上腹瀉發生。見表2。

表2 不良反應事件統計表Tab.2 Adverse events statistics 例（%）

3 討論

2020年全球乳腺癌的發病率位居第一，并仍處于快速上升期。乳腺癌患者中HER-2 陽性者約15% ～20%［9-11］，是最具侵襲性的亞型之一。隨著抗HER-2 靶向藥物的出現，乳腺癌的綜合治療方式不斷被更新［12］。歐美經典的NeoSphere 研究結果顯示［13］，聯合帕妥珠單抗治療后pCR 率提高了16.8%（P=0.014 1），開啟了HP 曲帕聯合新輔助雙靶治療。隨后的TRYPHAENA 研究結果顯示［14］，無論HP 雙靶聯合哪種化療方案，均可取得較高pCR 率。薈萃分析［15-16］也為應用曲帕雙靶治療顯著提高pCR 率提供了循證醫學證據。多項研究也已證實，HER-2 陽性乳腺癌患者新輔助治療獲得的pCR 對遠期生存具有獲益［17-18］。目前以HP 曲帕雙靶為基礎作為HER-2 陽性患者新輔助治療的標準方案在國內外均已成為共識，EC-THP、TCbHP方案均推薦為首選治療方案。由于國內上市較晚，目前國內關于真實世界中在HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療中應用HP 聯合化療的療效及安全性的文章鮮有報道。

針對西方人群的NeoSphere 研究中，多西他賽聯合曲帕雙靶組的pCR 率為45.8%。采用聯合化療的TRYPHAENA 研究中，紫衫聯合鉑類化療組較蒽環序貫紫杉化療組有更高的pCR 率（66.2%vs.57.3%）。Train-2 研究中也顯示，去蒽環化療組與非去蒽環化療組，pCR 率相當（68%vs.67%），且去蒽環類化療組心臟毒副作用更少［19］。在聯合化療的治療方案中，去蒽環類化療似乎逐漸顯示出優勢。而本研究中，三種化療方案均有使用，入組87%（52 例）為淋巴結陽性患者，65%（39 例）為雌激素受體＜10%患者，總體pCR 率53%。EC-THP、TCbHP、THP 各組pCR 率分別為56%、48%、33%。結果顯示含蒽環類化療方案具有更高的pCR 率。在實際臨床實踐中，淋巴結陽性患者更易接受新輔助治療方案。本研究提示，對于該類患者在含帕托珠單抗治療基礎上，含蒽環類聯合化療方案有更好獲益可能。

針對亞洲人群的PEONY 研究中，使用單藥多西他賽化療聯合HP 曲帕雙靶新輔助治療組pCR率為39.3%［20］。國內鮮有報道真實世界數據。程元甲等［21］報道10 例使用TCbHP 新輔助治療患者pCR 率高達80.0%；黃世芬等［22］報道49 例HP 曲帕雙靶治療組總體pCR 率為55.1%，EC-THP 組與TCbHP 組pCR 率分別為76.9%、47.2%。由于國內藥物使用時間較短，新輔助治療時間周期較長，更多數據的報道需更長時間累積結果。本研究入組60 例患者，其結果對臨床使用具有指導價值。

在副反應方面，本研究中全部患者未因不良反應事件導致化療周期延遲。腹瀉（53%）、骨髓抑制（50%）為常見主要不良反應。所有骨髓抑制情況發生后，經促粒細胞集落刺激因子治療后均可改善，未出現粒缺性發熱發生。腹瀉程度均較輕，經對癥處理后均可緩解。本研究證明無論聯合哪種化療方案，含帕妥珠單抗新輔助治療方案的不良反應可控。

本研究證實了含帕妥珠單抗新輔助治療方案在真實世界中的有效性及安全性。但由于單中心入組例數較少，樣本量不足，結論具有局限性，無法對不同類型患者使用具體不同方案治療效果進行統計學分析。另外，國內帕妥珠單抗使用時間較短，未能對患者進行長期追蹤隨訪，尚未能驗證其遠期療效。期待未來聯合多中心入組更多患者使用及長期隨訪后，得出更多更細致的數據分析，為臨床使用做出鑒別及推薦，為乳腺癌患者帶來更大福音。