肺良性轉移性平滑肌瘤1例并文獻分析

肖君瑤 涂明利 王正艷

肺良性轉移性平滑肌瘤(pulmonary benign metastasizing leiomyoma, PBML)是一種臨床極少見的良性轉移性腫瘤，國內外文獻報道僅200余例，常發生在有子宮平滑肌瘤病史的育齡期女性，初次就診時較易被誤認為惡性腫瘤的肺內轉移。本文通過分析我院收治的1例PBML患者的臨床及病例資料，并結合相關文獻復習，圍繞其臨床表現、影像及病理特征、發病機制及診療進展進行探討，旨在提高臨床上對該病的認識。

臨床資料

患者，女性，51歲，孕1產1。因間斷咳嗽1年，體檢發現雙肺多發結節入院，無發熱，無咳痰、咯血，無胸悶等癥狀。查體：心肺部(-)，腹部(-)，外陰已婚式，附件(-)無明顯陽性體征。既往有子宮多發肌瘤病史10余年，12年前有乳腺纖維瘤手術史，2018年行子宮全切術，保留雙側卵巢，否認有激素藥物服用史。入院后行相關檢查：腫瘤標志物: CA125 52.54 U/mL(參考值<35 U/mL),神經元特異性烯醇化酶：13.64 ng/mL(參考值<10 ng/mL),余實驗室指標未見異常。心肺功能正常。胸部平掃CT如(圖1)所示：雙肺多發大小不一結節影，肺窗示雙肺多發結節，較大者約4.8cm×3.8cm，雙肺門不大?？v隔窗示縱隔無偏移，縱隔內未見腫塊及腫大淋巴結；影像診斷：雙肺多發結節，轉移癌？胸部增強CT如(圖2)所示：雙肺及雙側胸膜下多發結節狀高密度影呈中度不均勻強化，較大病灶內可見片狀無強化區，邊界清晰，余未見明顯異常強化影；影像診斷：雙肺及雙側胸膜下多發轉移性病變。頭顱、全腹，盆腔CT均未見異常。全身骨髂顯影提示：全身骨髂顯影清晰，放射性分布均勻對稱，未見明顯局限異常放射性濃聚區或殘缺區；影像診斷：全身骨顯像未見明顯骨質代謝異常。臨床初步診斷：雙肺多發結節性質待查。局部麻醉下行支氣管鏡檢查，內鏡下見：聲門，氣管，隆突：正常。雙側1～4級支氣管，右下葉及左下葉基底段少許分泌物，雙側管腔通暢，未見新生物和出血。鏡下診斷：雙側下葉支氣管黏膜炎癥。2020年11月3日行電子支氣管鏡檢查及CT引導下行經皮肺穿刺活檢。取活檢標本肉眼所見：條索樣物0.8cm×2條。經手術切除的組織標本使用10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4μm厚切片，常規HE染色，光鏡觀察。光鏡下見腫瘤細胞主呈梭形，如(圖3)所示，細胞較豐富，輕至中度異型，核分裂計數約11個/10HPF，未見壞死。行免疫組化染色示腫瘤細胞：ER(+)，PR(+), Desmin(+), Caldesmon(+), SMA(+), Calponin(+)。CD10(散在+), CD34(血管+)，Ki-67(LI：約10%)，PCK(-)，ALK(-)，SATA6(-)，S-100(-)。結合病史及免疫組化考慮來源于子宮，符合PBML的診斷。病理診斷：(肺活檢)轉移性平滑肌腫瘤，考慮來源于子宮。

圖1 胸部CT平掃

圖2 胸部增強CT

圖3 肺穿刺活檢組織病理圖片

討 論

子宮平滑肌瘤是臨床上常見的一種婦女生殖系統良性激素依賴型腫瘤，一般情況下其診斷及治療無較大困難，預后較好。但偶有特殊極少見情況下，會出現子宮外轉移，存在較大誤診漏診的風險。良性轉移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma, BML)定義為組織學表現為良性的子宮平滑肌瘤出現子宮外轉移，同時從形態學上排除平滑肌肉瘤，1939年Steiner首次提出BML這一概念[1]。

BML多見肺臟轉移，主要在絕經前婦女中發現，也有少數報道發生于絕經后婦女，大多數情況下為雙側肺轉移，單側肺轉移約占17%，其中雙肺多發結節轉移較為常見，單發轉移結節約13%[2]。而肺外轉移更極為少見，經報道發生轉移的包括肌肉組織、淋巴結、血管、心臟，腹腔及腹膜后器官等多種部位[3]。Kaei等[4]報道從子宮切除后到肺內發生病變的間隔時間平均為14.9年。其中轉移病灶大多出現于子宮肌瘤手術或者治療后3個月到30年不等，常無明顯癥狀[5]。有子宮肌瘤切除術或子宮切除術史的育齡婦女，手術時平均年齡38.5歲，年齡范圍為18～72歲，其診斷BML時平均年齡47.3歲；年齡范圍為22～77歲[6]。目前文獻多為個案報道，PBML的臨床過程較長，多數無明顯特異性癥狀，偶有少數患者可表現為咳嗽、胸痛、喘氣，活動耐力下降等非特異性癥狀。極少數病例報道雙肺CT表現為粟粒狀結節，并出現進行性呼吸衰竭[7]。

PBML的診斷通常需要結合多方面，一般包括既往病史、影像學，以及活組織穿刺或手術切除獲得的病理及免疫組化證據。需要與肺部其他病變相鑒別，首先排除感染性疾病，例如細菌、真菌、非典型病原體、結核分枝桿菌等造成的感染。其次排除非感染病變，例如肺部轉移瘤及原發腫瘤。原發腫瘤主要包括：(1)原發性平滑肌瘤病，(2)錯構瘤，(3)淋巴管平滑肌瘤病，(4)肺原發性或轉移平滑肌肉瘤。以及排除自身免疫性疾病例如韋格納肉芽腫、類風濕關節炎等[8]。本例患者因間斷干咳1年，體檢時發現雙肺多發轉移性結節入院，有子宮多發肌瘤病史10余年，于2年前行子宮全切術，保留雙側卵巢，肺結節穿刺活檢示轉移性平滑肌腫瘤，考慮來源于子宮，免疫組化Desmin，Caldesmon，SMA陽性，可證實為平滑肌來源，ER，PR陽性證實為激素依賴性腫瘤，ki-67增值指數約10%，因此基本符合PBML的診斷。

影像學上，子宮平滑肌瘤可分為漿膜下瘤、黏膜下瘤和壁內瘤，PBML通常表現為雙肺內多發結節樣病灶，或單發孤立結節灶，多不等大，從數毫米到幾厘米不等，通常邊界清楚，質地均勻，且較一般惡性來源的轉移瘤光滑，可出現分葉。有病例報道發現罕見粟粒樣結節[7]，而支氣管腔內腫塊、結節內空洞，以及淋巴結腫大更為少見。典型結節一般沒有鈣化，增強后也無強化，此外偶有少見病例可出現少量胸腔積液或輕度胸膜增厚[9-10]。在影像學上，該病胸部CT表現通常無明顯特異性，需要與多種疾病相鑒別，其中BML的結節邊緣較惡性轉移性結節更清楚，銳利，大多惡性轉移性結節分布在胸膜下和下肺部，并且時常伴隨有其他惡性表現，例如病情進展迅速，出現大量胸腔積液以及淋巴結腫大[11]。

由于PBML的發病率極低，且臨床表現不典型，因此其發病機制尚未有統一結論，仍存在爭議。目前大致存在三種假說。第一種認為由于體內異常激素分泌，肺內平滑肌細胞增殖異常出現的原發平滑肌瘤[12]。其他部位原發平滑肌瘤、瘤組織雌孕激素抗體陽性、以及部分病例激素治療有效可支持該假說。有病例報道，BMI在絕經、終止妊娠，卵巢切除或抗雌激素治療后體積縮小[13]。但也有少數絕經后PBML患者被報道，這提示除雌激素外可能還存在其他因素控制其生長[14]。此假說能解釋無手術病史的PBML發生。但極少數男性患者及正常情況下無平滑肌的部位發病、以及子宮及肺內病灶的基因研究單克隆起源[9]不支持該假說。第二種假說認為是手術造成的局部擠壓或創傷，造成腫瘤細胞通過血液轉移到肺或其他部位，子宮及肺內病灶的基因研究單克隆起源[9]支持該假說，但其無法解釋無手術病史的患者出現肺內病灶或同時出現子宮及肺內病灶，且瘤細胞經血液轉移的潛伏期長，肺內血管未發現栓子也不能得到合理解釋[15]。第三種假說則懷疑BML是否為良性，認為其可能是平滑肌肉瘤高分化的一種表現，對其來源及性質仍存在爭議。本病例中，患者有手術史，肺結節影像及病理學形態上無明確證據支持肉瘤，更支持前兩種假說。而在未來的研究中，可能需要更多PBML的樣本以及全基因組測序數據等來準確估計具體病例的BML起源。

治療上由于該病極少見，且發病機理尚不清楚，因此尚無標準治療方法及相對明確的治療指南。目前臨床上治療方案多為手術治療，包括雙側卵巢切除術阻斷激素釋放[16]、切除數量較少且相對局限的肺內轉移灶等，但均有結節復發可能性[3]；其次為激素治療[17]，旨在調節患者的雌激素和孕酮水平。PBML常為ER，PR陽性的激素依賴性腫瘤，常用藥物包括芳香化酶抑制劑、黃體酮、它莫西芬、促性腺激素釋放激素抑制劑等；除此還包括卵巢放療及全身化療[10]等。有文獻研究報道該病在切除肺內病灶后疾病再次復發并進展，手術后中位生存期94個月[18-19]。PBML可發生于絕經前后婦女，可發生于子宮切除術前及術后婦女。因此治療上更應根據腫瘤大小、位置及分布，以及激素狀況，個體化考慮治療措施。對于單發較大結節，可考慮手術切除肺部病變，更多情況下的肺內多發結節灶傾向于保守治療。本病例2年前行子宮切除術，但保留雙側卵巢，后續治療可考慮行雙側卵巢切除術及激素治療，此外仍需積極隨訪，長期監測。

綜上所述，臨床工作上PBML較為罕見，在育齡期女性、有子宮肌瘤病史，有子宮肌瘤切除術病史，肺內出現多發或孤立的邊界清楚轉移性結節病灶的患者診斷上，應考慮PBML的可能，及早完善相關病理學及免疫組化檢查，選用合適的治療措施，密切隨訪，監測體內雌孕激素水平及肺內病灶數量及大小變化，而在對于PBML的發病機理及治療措施討論上，仍需積累更多病例。