帕博利珠單抗聯合化療治療肺鱗癌伴胃轉移1例并文獻復習

李春盈 馮超 王秀蘭 吳易晟

肺癌是全球發病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，其中以非小細胞肺癌最為常見[1-2]。晚期非小細胞肺癌的轉移部位主要是腦、骨、腎上腺和肝，轉移到胃非常罕見[3]。治療上，除了傳統的含鉑雙藥化療，免疫治療、靶向治療、抗血管生成藥物的出現給晚期非小細胞肺癌的患者帶來了希望。本文回顧了我科收治了一名肺鱗癌胃轉移的患者，應用化療聯合免疫治療的方案后，療效達到部分緩解的過程，并對相關文獻進行了復習，提高對該疾病的的認識。

臨床資料

患者男，70歲。因“咳嗽、咳痰3月，伴氣促2月”于2021年1月20日收入我科。查體：貧血貌，右下肺呼吸音減弱，余肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，劍突下輕壓痛。入院后完善相關檢查，血常規：血紅蛋白60g/L，糞便隱血：+++，鱗狀細胞癌抗原8.49 ng/mL，細胞角蛋白19片段4.7 ng/mL，神經元特異性烯醇化酶4.44 ng/mL，癌胚抗原2.54 ug/L。胸部+全腹部增強CT示：① 考慮右肺下葉中央型肺癌，，大小約52 mm×71 mm，并右肺門及縱隔淋巴結轉移，建議活檢，② 慢性支氣管炎并肺氣腫，③ 雙肺多發小肺大泡，④ 雙肺散在纖維硬結灶鈣化灶并胸膜增厚粘連，⑤ 心臟增大、主動脈及冠狀動脈壁散在鈣化灶，⑥ 胃壁不規則增厚并明顯強化，考慮胃癌并胃底淋巴結腫大，請結合臨床，⑦ 肝右葉鈣化灶，肝內及雙腎多發小囊腫，⑧ 雙側腎上腺結節狀增粗，轉移瘤？增生？，建議結合臨床隨訪復查，⑨ 前列腺鈣化，盆腔少量積液(圖1)。支氣管鏡示：右下肺開口新生物阻塞管腔約30%，黏膜充血，觸之易出血，活檢術。胃鏡示：胃體大彎處可見一5×8 cm不規則腫物，活檢術(圖3)。病理示：(右下肺開口、胃體)鱗狀細胞癌，免疫組化：TTF-1(-)，CK7(-)，P63(+)，CK5/6(+)，P40(+)，CK20(-)，CDX2(-)，NapsinA(-)，Ki-67(80%+)(圖5)。基因檢測結果為：EGFR陰性，ALK陰性，PD-L150%陽性，微衛星分析：MSS，TMB_low。結合相關檢查，明確診斷為肺鱗狀細胞癌伴胃轉移(cT4N2M1bIVA期)。治療上予化療聯合免疫治療，化療方案為白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑4周期，免疫治療方案為每3周靜滴帕博利珠單抗注射液200mg。化療聯合免疫治療3周期后，于2021年4月復查胸部CT示：1)右肺下葉病灶較前明顯縮小，大小約20 mm×10 mm，請結合臨床隨診復查。2)雙側肺門及縱隔多發腫大淋巴結可見。3)慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大皰。4)雙肺散在纖維硬結鈣化灶并胸膜增厚粘連(圖2)。胃鏡示：胃體中上部大彎可見腫物明顯縮小，僅見表淺愈合期潰瘍，大小約6×8mm，附著白苔(圖4)。2021年7月復查胸部CT示：1)右肺下葉病灶較前無明顯變化，請結合臨床隨診復查，大小約17mm×4mm。2)雙側肺門及縱隔多發腫大淋巴結可見，同前。3)慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大皰，同前。4)雙肺散在纖維硬結鈣化灶并胸膜增厚粘連，同前。治療后肺內病灶縮小程度大于50%，時間大于4周，故療效評估為部分緩解。

圖1 右肺下葉中央型占位，大小約52 mm×71 mm

圖3 胃體大彎處可見一5×8 cm不規則腫物(a為食管；b為胃底，可見病變累及；c-f為胃體，其中胃體中部大彎側見一5×8cm不規則腫物，中央凹陷，表面潰爛，披厚白苔及陳舊性血塊；g為胃竇及幽門；h為十二指腸球部)

圖4 圖4胃體中上部大彎可見腫物明顯縮小，僅見表淺愈合期潰瘍，大小約6×8 mm(a為食管；b、c、g、h為胃體，其中上部大彎可見腫物明顯縮小，僅見表淺愈合期潰瘍，大小約6×8mm，附著白苔，邊緣可見多發皺襞形成；d為竇體交界；e為球降交界；f為十二指腸降部；a-h均可見空腸管留置)

圖5 病理示：(右下肺開口、胃體)鱗狀細胞癌(HE×400)

討 論

肺癌的常見轉移部位主要在腦、骨、腎上腺和肝，肺癌胃轉移非常罕見，以“肺癌胃轉移”在中國知網、萬方等數據庫搜索，病例僅十余例。

本例患者為肺鱗癌胃轉移患者，發病時同時發現肺部、胃部占位性病變，在確定原發灶上存在疑問。鱗癌的免疫組化無法確定腫瘤來源，腺癌則可以通過免疫組化明確為肺原發或轉移，如大部分原發性肺腺癌TTF-1陽性，而幾乎所有轉移性肺腺癌TTF-1陰性，原發性肺腺癌CK7陽性而CK20陰性，有別于腸道腺癌CK7陰性而CK20陽性[3]。

原發性肺鱗癌多為中央型，中央型腫瘤形成腔內息肉狀腫塊或侵襲支氣管壁到周圍組織，并且可能阻塞支氣管腔而導致分泌物潴留、肺不張、支氣管擴張和感染性支氣管肺炎[3]。支氣管鏡下可見黏膜充血、水腫、黏膜粗糙、菜花狀改變和狹窄[4]。顯微鏡下鱗狀細胞癌顯示角化、角株形成和(或)細胞間橋[3]。轉移性肺鱗癌在也可表現為肺部孤立性中央型占位，且支氣管鏡下表現及病理改變與原發肺鱗癌無明顯區別。

原發性胃癌的病理學類型90%～95%是腺癌，胃鱗癌及其罕見，其僅占全部胃癌發生率的1%，且好發于胃竇部[5]。診斷原發性胃鱗狀細胞癌需要滿足以下條件：①腫瘤不能位于賁門，②腫瘤必須未累計食管，③其他部位無鱗狀細胞癌存在[6-7]。胃鱗狀細胞癌的病理診斷標準有以下幾方面：①角化細胞伴癌珠形成，②癌細胞排列成鑲嵌狀，細胞邊界清楚，單個細胞角化或早期癌珠形成，③細胞間橋，④免疫組化提示有角蛋白存在[8]。胃轉移性癌，內鏡下可見胃單發或多發黏膜下病灶，多位于胃體上部，可突出于胃腔伴壞死出血[9]。

本例患者為老年男性，有多年吸煙史，為肺鱗癌高發人群。Quint等的研究中指出，伴有肺外惡性腫瘤的患者中，吸煙者患原發性肺癌的幾率是不吸煙者的3.5倍[10]。李成州的研究發現，伴有肺外惡性腫瘤時，肺內孤立性占位病灶大于4cm，ETM-SPN為原發性肺癌的可能性更大，且肺外腫瘤為鱗癌時，肺內病灶為原發性肺癌的概率也更高[11]。Quint認為除了黑色素瘤、肉瘤和睪丸癌之外，在CT上有縱隔淋巴結腫大，提示肺內孤立性占位為原發性肺癌[10]。經過治療后復查胸部CT，可見病灶內部有單發的空洞。高元安等認為，單發的空洞性轉移病灶目前尚無病例報道，故單發的肺內孤立性占位病灶，在除外肺結核的基礎上，應首先考慮為原發性肺癌[12]。

人類腫瘤的問題，很大程度上是轉移的問題，通常轉移的方式有血行轉移、淋巴道轉移及種植轉移等[13]。根據血行轉移的路徑規律，體循環的腫瘤易經上下腔靜脈首先形成肺部轉移，而門脈系統的腫瘤常先轉移至肝臟，所以胃腸道原發惡性腫瘤的易轉移至肝臟，理論上出現肺轉移的概率極低，僅為0.19%～5.1%[14]，但本例患者并未出現肝轉移。Cahan等研究提示，肺外病灶為胃癌的患者，肺內病灶為原發性肺癌的比例明顯高于轉移癌者[15]，其可能更容易發生淋巴道轉移，故孤立性肺轉移相對少見。肺外腫瘤發生淋巴道轉移至肺時，胸部CT一般表現為小葉間質、支氣管血管束周圍、小葉中央間質呈結節狀或光滑增厚[16]，本例患者除孤立性占位病灶外，其小葉間質、支氣管血管束周圍并無淋巴道轉移征象。肺癌發生遠處轉移的機制尚不清楚，肺癌的轉移途徑常認為是通過血管淋巴結轉移，肺內腫瘤突破血管壁進入肺靜脈，然后隨血行播散至全身各處，因胃血運相對豐富，以及適宜的內部環境，比如炎癥等，使腫瘤細胞得以在胃內繼續生長發育，形成遠處轉移灶[17]。陳暉等提出假說，肺癌患者咳出的痰中的腫瘤細胞，隨吞咽進入胃中形成種植性轉移灶[18]。

綜合以上，從年齡、性別、吸煙史、CT征象(病灶直徑和縱隔淋巴結腫大)、肺外惡性腫瘤病理類型、轉移方式分析等，考慮本例患者為原發性肺鱗癌胃轉移。患者為老年男性，有多年吸煙史，肺內孤立性占位直徑大于4cm，伴有縱隔淋巴結腫大，可能通過血行轉移或痰液種植轉移的方式轉移到胃。原發性胃鱗癌極其罕見，確診時需不能伴有其他部位存在鱗癌，且胃癌一般會先出現肝轉移，繼而出現肺轉移，但患者隨診至今未出現肝轉移，且胃癌肺轉移不會先出現縱隔淋巴結腫大，故本例患者不考慮為原發性胃鱗癌肺轉移。

肺癌發生胃轉移，提示疾病已進入晚期，預后極差，Campoli等發現肺癌發生轉移者整體生存期為0～14月，中位生存期為4.75月[19]。肺鱗癌胃轉移目前的治療仍以放療、化療為主，其有效的靶向治療藥物研究進展緩慢，且由于肺鱗癌易出血的特性，抗血管生成藥物的應用也受到限制[3]。Kim等認為，若消化道腫瘤為孤立性病灶，可同時行肺原發腫瘤及消化道孤立性轉移病灶的姑息性切除術，并聯合化療可能使肺癌消化道轉移患者獲益[20]。近年來肺鱗癌免疫治療進展迅速，對于PD-L1高表達的晚期肺鱗癌患者，KEYNOTE-407研究表明免疫治療聯合化療優于單純化療[37.5%vs30.6%(2年)][21-23]。本例患者應用免疫治療聯合化療后，肺部、胃部病灶均達到部分緩解，從發現至今已存活7月余。目前仍繼續隨訪。