極低出生體重兒支氣管肺發育不良的危險因素分析

黃昊 張蘭 潘家華 王立俊

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產兒，尤其是小胎齡、低體重的早產兒中最常見的呼吸系統并發癥。隨著圍產醫學和新生兒救治技術的快速發展，早產兒的救治成功率不斷提高，而早產帶來的一系列并發癥包括BPD的發生率也在逐年上升。我國2011年的多中心回顧性研究表明胎齡<28周的早產兒BPD的發生率僅為19.32%[1]，而2019年多中心研究中，極早早產兒BPD發生率上升為51.7%[2]。近期的全球研究顯示，在胎齡<28周的新生兒中，歐洲BPD發生率為10%～73%；北美洲為36%～75%；亞洲為18%～82%，大洋洲為30%～62%[3]。由此看出BPD越來越成為新生兒救治中最棘手的問題之一。本文以2018年NICHD診斷標準為基礎，回顧性分析了近5年我院NICU中新生兒BPD的危險因素，以期為臨床防治BPD提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年4月至2020年4月于中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)新生兒監護室住院治療的極低出生體重兒253例的臨床資料。根據2018年NICHD對于BPD的診斷標準，60例患兒納入疾病組，193例患兒納入對照組。該研究通過院倫理委員會批準。

二、BPD診斷標準

包括：①出生胎齡<32周的早產兒；②伴有影像學證實的持續性肺實質損傷；③糾正胎齡36周時，至少連續3天需要鼻導管、面罩吸氧或無創、有創通氣支持才能維持氧飽和度在90%～95%[4]。

三、納入標準及排除標準

(1)納入標準：①胎齡<32周；②出生體重<1500g；③臨床資料完整；(2)排除標準：①患有先天性疾病，如復雜性先天性心臟病、先天性肺部疾病、遺傳代謝性疾病、染色體基因疾病等；②先天發育畸形的患兒；③住院期間轉院及放棄治療的患兒。

四、方法

回歸性查閱采集兩組患兒的出生信息、治療手段、并發癥及孕母信息。①患兒出生信息：出生胎齡、出生體重、性別、1分鐘Apgar評分、是否試管嬰兒；②孕母信息：孕母年齡、產前糖皮質激素治療、胎膜早破；③治療手段：患兒生后PS使用、無創通氣時間、有創通氣時間、高濃度氧吸入時間、咖啡因治療、紅細胞輸注量；④患兒并發癥發生情況：新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、動脈導管未閉、新生兒壞死性小腸結腸炎、顱內出血、新生兒視網膜病變、喂養不耐受。以上疾病的診斷參考《實用新生兒學》(第4版)[5]。

五、統計學分析

結 果

一、新生兒基本信息對比

疾病組新生兒胎齡、出生體重均低于對照組，且出生1分鐘Apgar評分≤7分的發生率、男性比例均大于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；疾病組中試管嬰兒早產兒數大于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組新生兒基本信息分析

二、孕母臨床信息對比

疾病組新生兒孕母年齡、產前激素使用率低于對照組，孕母胎膜早破>18小時發生率高于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組新生兒孕母信息分析

三、新生兒臨床治療措施方法對比

疾病組新生兒無創通氣時間、有創通氣時間、吸入氧濃度(FiO2)大于40%時間及紅細胞輸注量均大于對照組，且PS使用率、咖啡因使用率高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組新生兒治療手段分析

四、新生兒并發癥對比

疾病組新生兒敗血癥發生率、新生兒呼吸窘迫綜合征發生率、動脈導管未閉發生率、顱內出血發生率、新生兒視網膜病變發生率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。疾病組新生兒壞死性小腸結腸炎發生率及喂養不耐受發生率低于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組新生兒并發癥分析

五、多因素Logistic回歸分析

在上述疾病組與對照組的單因素分析中，性別、胎齡、出生體重、1min Apgar評分≤7、PS使用、無創通氣時間、有創通氣時間、吸入氧濃度>40%時間、咖啡因使用、紅細胞輸注量、敗血癥、動脈導管未閉、顱內出血、新生兒視網膜病變因素兩組差異具有統計學意義(P>0.05)，將其作為因變量，其中出生體重、胎齡、無創通氣時間、有創通氣時間、吸入氧濃度>40%時間以原始數據導入，性別、1min Apgar評分≤7、PS使用、敗血癥、動脈導管未閉、顱內出血、新生兒視網膜病變分別賦值為“0”和“1”；以是否發生BPD為因變量，將對照組及疾病組分別賦值“0”和“1”；經多因素Logistic回歸分析顯示：無創通氣時間、有創通氣時間、吸入氧濃度(FiO2)大于40%時間均是新生兒BPD的獨立危險因素(見表5)。

表5 新生兒支氣管肺發育不良的多因素Logistic回歸分析

討 論

隨著極低及超低出生體重兒的存活率的上升，BPD已漸漸成為早產兒呼吸系統最嚴重并發癥之一，嚴重者可影響其他臟器功能，如肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)、生長發育滯后甚至神經系統功能遠期預后[6]。BPD是多因素引起的疾病，為探究目前極低出生體重兒的BPD危險因素，本研究收集了患兒圍生期、生后住院治療及孕母信息，經過單因素及多因素回歸分析，結果提示輔助通氣時間及高濃度氧吸入時間為BPD的獨立危險因素。

機械通氣是救治新生兒尤其是早產兒呼吸衰竭及NRDS的主要手段。機械通氣對肺部造成的損傷被稱為通氣相關性肺損傷(ventilation-induced lung injury，VILI)，其主要包括氣壓傷、容積傷、剪切傷和生物傷。盡管BPD是一個多因素疾病，但機械通氣引起的VILI是引起BPD的一個重要危險因素。有研究表明，與壓力通氣相比較，容量通氣可以縮短機械通氣時間，并減少BPD的發生[7]。剪切傷則存在于相鄰而病變程度不一致的肺單位之間，由于順應性差的病變區在通氣中，反復牽拉相對病變較輕的肺泡，最終導致肺泡上皮細胞和毛細血管被破壞。氣壓傷、容積傷和剪切傷，常常同時存在，相互作用影響，引起肺部進一步的生物傷，誘發炎癥級聯反應，炎癥細胞被活化。肺部的慢性炎癥及肺水腫，直接損傷肺泡上皮細胞，反復的損傷及修復，導致肺泡數量減少，支氣管樹的重塑，發生肺泡融合和肺氣腫，均最終造成。因此，機械通氣時間是BPD的獨立危險因素，且通氣時間越長，BPD的程度越重。

早產兒肺部發育不成熟，抗氧化能力弱，吸入高濃度的氧會產生大量氧自由基、過氧化物等，引起肺組織的一系列氧化應激損傷，肺泡毛細血管通透性增加，滲出增多，肺泡Ⅱ型上皮細胞壞死，肺泡表面活性物質減少等[8]。一項對出生胎齡24周至34周的早產兒的研究表明，予以低濃度氧吸入的早產兒氧化應激損傷更輕，BPD的發生率更低[9]。所以盡量避免高濃度氧的吸入，可以有效避免BPD的發生。

近年來，因為機械通氣所帶來的早產兒并發癥的報道越來越多，無創通氣技術的優勢漸漸顯現，被臨床醫師廣泛使用。2019年歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征管理指南指出，對于無需機械通氣，具有RDS風險的早產兒，CPAP聯合早期PS治療為最佳方案。但是也同時指出，對于已行氣管插管的患兒，序貫應用無創正壓通氣(non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV)可降低拔管失敗率，但不一定改善遠期預后，如減少BPD的發生[10]。澳大利亞的一項研究，對胎齡<28周的早產兒進行縱向隨訪，發現無創通氣時間逐年增長，但在糾正胎齡36周時對氧的依賴，并沒有降低，且在兒童時期的肺功能檢測也并未發現有顯著改善[11]。因此，在臨床上，無創通氣因其無創的特點可能被過度使用，使得部分患兒接受長時間的無創通氣治療，進一步加重肺損傷。

本研究單因素分析中，男性患兒發生BPD明顯高于女性患兒；患兒胎齡及出生體重在BPD的發生中有意義，生后并發RDS、敗血癥等并發癥也具有意義，但在回顧分析中卻都不是獨立危險因素。究其原因，主要是目前完善的救治技術，對于搶救小胎齡、低體重的早產兒，已形成完整的治療體系；NRDS早產兒生后及時PS的應用，有創操作的避免，感染的防控及良好的營養管理等治療手段，使得早產兒的生存率明顯提高。因此，避免BPD的發生，更重要的取決于早產兒生后治療及并發癥防治上。

綜上所述，輔助通氣時間、吸入高濃度(>40%)氧時間是極低出生體重兒支氣管肺發育不良的獨立危險因素，在早產兒的治療上，需要縮短有創通氣時間、盡量避免高濃度(>40%)氧的吸入、嚴格把控無創通氣時間并盡早撤機。