醫(yī)用回旋加速器的臨床應用綜述

何正中，李寧，廖光星，肖國有

廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學科（廣西臨床重點建設?？疲?，廣西 南寧 530021

引言

近年來，PET/CT技術在臨床的應用不斷增加，多種新型分子探針已廣泛應用于臨床。標記各種分子探針所需的醫(yī)用正電子核素如氟-18（18F）、碳-11（11C）、氮-13（13N）及固體靶核素銅 -64（64Cu）、鋯 -89（89Zr）、碘 -124（124I）等的半衰期一般都很短，需要醫(yī)用回旋加速器即時生產(chǎn)制備。隨著我國PET/CT應用的迅速發(fā)展，對醫(yī)用回旋加速器的需求也快速增長。醫(yī)用回旋加速器是服務于核醫(yī)學診療的重要大型設備，是醫(yī)用放射性核素的三大主要來源之一，屬于二類射線裝置，其主要通過加速帶電粒子照射靶核而獲得所需的正電子核素。本文從醫(yī)用回旋加速器的原理及臨床應用等方面進行綜述，以期為核醫(yī)學工作者進行相關臨床應用及新型分子探針研制等方面的科研工作提供參考。

1 醫(yī)用回旋加速器原理

醫(yī)用回旋加速器技術長期受到國外壟斷，主要依靠國外進口，嚴重限制了我國醫(yī)用回旋加速器技術及核醫(yī)學診療應用的發(fā)展。2021年4月，我國首臺自主研發(fā)國產(chǎn)醫(yī)用回旋加速器“玖源_11”在綿陽落成，意味著醫(yī)用回旋加速器打破了國外對相關技術的壟斷，將在國內(nèi)自主生產(chǎn)，有力推進了我國醫(yī)用放射性核素的研制、新型分子探針的研制及其臨床轉化的進程。醫(yī)用回旋加速器可以根據(jù)本身設計的差異分為單束流回旋加速器與雙束流回旋加速器，正離子回旋加速器與負離子回旋加速器，立式回旋加速器與臥式回旋加速器等。不同廠家、不同型號的回旋加速器在結構上有著較大的差異，但其結構基本相同，主要由磁場系統(tǒng)、射頻系統(tǒng)、離子源系統(tǒng)、束流引出系統(tǒng)、靶系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、控制系統(tǒng)和診斷系統(tǒng)等主要部件組成。

醫(yī)用回旋加速器原理如圖1所示。位于中心部分的離子源氣體經(jīng)過電離后發(fā)射出粒子束流，在半圓形電極盒（D盒）中運動。粒子束流在磁場和電場的作用下被不斷加速，其運行軌道近似于螺旋形。粒子束流經(jīng)過多次加速后圓周軌道半徑達到最大值并獲得最大能量，利用束流引出系統(tǒng)將此處的粒子提取出來，引入靶室照射靶物質發(fā)生核反應，從而產(chǎn)生所需要的醫(yī)用放射性核素。以日本住友10 MeV質子能量回旋加速器（型號HM-10HC）為例，HM-10HC屬于氫負離子（H-）加速器，其工作原理為高純度H2進入離子源后被電離形成H-，RF射頻系統(tǒng)將H-提取出來進入加速器真空腔體加速。束流旋轉真空腔體一周經(jīng)過2個D盒得到4次加速。隨著束流速度的增加，束流旋轉的半徑越來越大，此時束流的速度與其旋轉半徑的比值保持不變，即旋轉頻率為一個常數(shù)，并與電極極性變化頻率保持一致。當H-束流被加速至最大能量時，H-束流經(jīng)過剝離碳膜被剝離兩個電子而成為質子束流，將其引出加速真空腔并使其撞擊重氧水（18O）發(fā)生18O（p，n）18F反應而產(chǎn)生18F-。回旋加速器生成的18F-傳輸至熱室，經(jīng)熱室合成標記藥物18F-FDG。

圖1 醫(yī)用加速器工作原理示意圖

2 醫(yī)用回旋加速器的臨床應用

在醫(yī)學領域，醫(yī)用回旋加速器常用于生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素，且主要以生產(chǎn)短半衰期的正電子核素為主（表1），醫(yī)用回旋加速器主要生產(chǎn)氟-18（18F）、碳-11（11C）、氮-13（13N）及固體靶核素銅 -64（64Cu）、鋯 -89（89Zr）、碘 -124（124I）等。根據(jù)醫(yī)療機構的特點和需求，醫(yī)用回旋加速器必須具備占地面積較小、設備性能穩(wěn)定性好、設備故障率低及設備操作系統(tǒng)通俗易懂等特點。醫(yī)療機構配置醫(yī)用回旋加速器降低了核醫(yī)學科室對廠家放射性藥物的依賴，特別是解決了核醫(yī)學對短半衰期正電子核素的需求問題，大大促進了核醫(yī)學診療技術在醫(yī)學領域的應用與研究。

表1 醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)常用放射性核素

2.1 18F的制備及應用

18F是醫(yī)用回旋加速器制備的主要正電子核素，半衰期為109.8 min，主要核反應式為18O（p，n）18F。與其他醫(yī)用正電子核素相比，18F半衰期較長且標記靈活，易與含氨基、羥基、巰基等的化合物相結合，可取代有機分子中的氫原子、羥基和其他鹵素原子，是比較理想的正電子示蹤核素。18F標記的2-[18F]-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F- fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是目前PET/CT臨床診斷中使用的最常見、最廣泛的顯像劑，其測定葡萄糖代謝的靈敏度非常高，是醫(yī)用最廣泛的非特異性正電子顯像劑，常應用于腫瘤的顯像[1]。Albano等用18F-FDG PET/CT研究了代謝參數(shù)對脾邊緣區(qū)淋巴瘤患者無進展生存期和總生存期的潛在價值[2]。18F標記的18F-氟化鈉（18F-NaF）易被骨骼攝取，加上PET/CT的高探測靈敏度，骨骼顯像圖像質量優(yōu)于單光子顯像劑（99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP），常用于骨骼腫瘤的良、惡性診斷[3]。Majeed等通過18F-NaF攝取研究了冠狀動脈內(nèi)光學相干斷層掃描和CT血管造影冠脈與高危斑塊特征之間的關系，以及其在患者水平風險分層中的潛在應用價值[4]。18F還應用于標記氟 -[18F]-3’-脫氧 -3’-胸腺嘧啶核苷（18F- fluoro-3’-deoxy-3’-L- fluorothymidine，18F-FLT），進行腫瘤增生特性的顯像研究；標記3-18F-2-羥基丙基-2-硝基咪唑（18F-Fluoromisonidazole，18F-FMISO），進行乏氧細胞的顯像；標記O-(2-18F-氟乙基 )-L-酪氨酸[O-(2-18F- fluoroethyl)-L-tyrosine，18F-FET]可濃聚于腫瘤周圍進行顯像[5-6]。Jian等聯(lián)合18F-FDG、18F-FLT、18F-FMISO，通過動物PET掃描研究了其在人類結直腸癌肝轉移檢測中的價值[6]。18F還可標記AV-45、膽堿等多種藥物[7-8]，應用于臨床診斷研究，是目前臨床應用最為廣泛的醫(yī)用正電子核素。

2.2 11C的制備及應用

正電子核素11C，半衰期為20.38 min，是醫(yī)用回旋加速器制備和醫(yī)學研究常用的放射性核素之一，制備使用的靶材料為氮氧混合氣體，主要核反應式為14N（p，α）11C，經(jīng)質子照射發(fā)生核反應后得到11C核素（以11C-CO2的形式存在）。11C化學性質較強，可以標記多種化合物，目前11C標記的主要放射性藥物有11C-膽堿[9]、11C-蛋氨酸[10]、11C-乙酸鹽[11]、11C-多巴胺托烷[12]、11C-甲氨苯并噻唑[13]、11C-雷氯必利[14]等，主要應用于腫瘤、心肌代謝、癲癇、帕金森、老年癡呆等疾病的臨床研究。M?ller等[11]利用11C-蛋氨酸PET/CT對一位57歲原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)11C-蛋氨酸PET/CT對疑難的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進病例有診斷價值。Normand等[12]對11C-乙酸鹽是否可作為人體腎臟灌注的體內(nèi)定量標記物進行了研究，結果表明在健康受試者中，通過大范圍的腎灌注直接估計腎耗氧量以及組織灌注量可以通過PET與單一示蹤劑11C-乙酸鹽獲得，這對設計旨在評估缺血性腎病是否需要血運重建的臨床方案具有很大的意義。Vassena等[14]通過11C-Raclopride位移檢測研究了患者靜脈注射嗎啡后紋狀體多巴胺的釋放及其與嗎啡誘導的主觀效應的關系，該發(fā)現(xiàn)是第一個在體內(nèi)提供嗎啡影響腹側紋狀體中多巴胺傳遞證據(jù)的研究。正電子核素11C生產(chǎn)成本低廉，性價比較高，是不錯的正電子PET診斷核素，特別是對腫瘤、心肌代謝、癲癇、帕金森、老年癡呆等疾病有較高的應用價值，但因其半衰期稍短，生產(chǎn)1次只能滿足4～6個檢查使用，臨床上主要用于18F-FDG PET/CT顯像的輔助診斷，可提高PET/CT診斷的精準性。

2.3 13N的制備及應用

正電子核素13N，半衰期9.96 min，以住友HM-10HC（10 MeV）醫(yī)用回旋加速器為例，其制備使用的靶材料為16O-H2O加1 mmol/L乙醇的水溶液，主要核反應式為16O（p，α）13N，經(jīng)質子照射發(fā)生核反應后得到13N核素。在臨床醫(yī)學研究中，13N主要用于標記13N-氨和13N-氨基酸等放射性藥物[15]，以及測定心肌血流和局部腦血流等方面的研究。Nehmeh等探討并證實了13N-氨水PET/CT顯像應用于局部晚期乳腺癌患者放療部位的可行性[16]。Str?hl等[17]聯(lián)合13N-氨水PET/CT心肌灌注顯像和定量血流比診斷工具包，報道了心肌缺血方面有更高診斷準確度的診斷方法。Chang等[18]采用攝取解耦分析18F-FDG和13N-氨水PET/CT顯像區(qū)分了低級別神經(jīng)膠質瘤和腦炎癥損害，其解耦圖可提高可視化分析和診斷的準確性。13N生產(chǎn)制備成本低廉，化學標記步驟簡單且容易獲取，是用于臨床診斷研究比較好的正電子PET核素，特別是在心肌血流灌注方面的應用比較廣泛，缺點是半衰期較短，生產(chǎn)1次只能滿足1～2個檢查使用。

2.4 64Cu的制備及應用

正電子核素64Cu（半衰期 12.7 h；β+：0.653 MeV，17.4%；β-：0.578 MeV，39%；EC：43.1%），常使用回旋加速器制備[19]，靶材料為固體64Ni，經(jīng)過質子束流轟擊后發(fā)生核反應制備64Cu，形成的64Cu一般以64Cu2+的形態(tài)出現(xiàn)。根據(jù)64Cu的物理特征，它既能成為較好的正電子診斷核素，又具有一定的治療作用。根據(jù)其化學特征，64Cu2+易與N、S、O等原子的配體形成相對穩(wěn)定的配合物，已經(jīng)成功標記在氨基酸、多肽、蛋白質、核酸及納米質粒上。

64Cu-TETA-OC和64Cu-DOTA-TATE[20]是當前應用于臨床的主要的64Cu標記生長抑素類似物，可以進行神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像的顯像。Johnbeck等比較了64Cu-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率，結果表明前者檢出率明顯優(yōu)于后者[21]。Malmberg等[22]和Jiang等[23]利用生長抑制類似物研究了動脈粥樣硬化引起的心血管疾病并取得了較好的研究結果。64Cu 標記的64Cu-ATSM是研究腫瘤乏氧的新型分子探針，Li等[24]比較了64Cu-ATSM、64CuCl2和pO2在頭頸癌轉移瘤及結直腸癌轉移瘤內(nèi)的分布，研究發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤模型中的腎臟、肝臟和肌肉均有蓄積，但64Cu-ATSM蓄積效果不明顯，表明64Cu-ATSM可以做低氧示蹤劑，但不適合所有低氧腫瘤顯像。64Cu具有良好的物理半衰期及獨特的放射性特征，是一種較為理想的集診斷和治療于一身的正電子示蹤核素。然而，64Cu的制備流程復雜、成本高昂，使得很多醫(yī)學研究者和普通醫(yī)院望而卻步，大大限制了64Cu的市場推廣、臨床普及和醫(yī)學研究進展。

2.5 89Zr的制備及應用

正電子核素89Zr，物理半衰期78.41 h，最大正電子能量0.897 MeV，發(fā)射0.909 MeV的γ射線，湮沒輻射后發(fā)射511 KeV的γ射線。在國外，已有諸多單位對89Zr進行生產(chǎn)制備和醫(yī)學研究[25-26]。而國內(nèi)，北京大學腫瘤醫(yī)院的王風等[27]通過住友20 MeV醫(yī)用回旋加速器，設計制備了固體靶片89Y，解決了靶體冷卻、靶片裝載等難題，成功研制了正電子核素89Zr（繼續(xù)制備11次成功率100%），其平均產(chǎn)額可達34.8 MBq/(μA·h) ，單位靶面積產(chǎn)額為44.4 MBq/(μA·h·cm2)，提高了國內(nèi)生產(chǎn)、制備、研究89Zr的能力水平。89Zr可以作為抗體標記正電子免疫顯像劑[28]，用以觀察具有類似生物半衰期的抗體在體內(nèi)的代謝過程，實時反映腫瘤免疫治療藥物在體內(nèi)的分布情況，篩查適合行抗體靶向治療的患者[29]。89Zr標記的非抗體物質還能用于相關臨床研究的評估和指導[30]。與64Cu相比，制備89Zr使用的89Y泊片成本非常低廉，且質子能量大于10 MeV的醫(yī)用回旋加速器就可以進行生產(chǎn)，大多研究者和單位都具備相關的研究條件，固體靶89Zr相關的研制和醫(yī)學研究將會成為未來的研究熱點。

2.6 124I的制備及應用

正電子核素124I半衰期4.2 d，發(fā)射600 KeV的γ射線，正電子最大能量為2.1 MeV，湮沒輻射后發(fā)射511 KeV的γ射線。124I可通過多種核反應進行制備[31-32]，采用質子醫(yī)用回旋加速器與124Te（p，n）124I核反應進行生產(chǎn)制備是比較常見的方法，主要因為其產(chǎn)額和純度高、易于提取，且使用質子能量大于10 MeV的醫(yī)用回旋加速器便可滿足正電子核素124I的制備條件。當前，全球已有諸多研究機構利用醫(yī)用回旋加速器與124Te（p，n）124I進行正電子核素124I的研究和開發(fā)[33]。在國外，已有多家研究機構通過小能量醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)124I，并取得較好的成果[34-35]。在國內(nèi)，北京大學腫瘤醫(yī)院朱華等[36]通過住友20 MeV回旋加速器和124Te（p，n）124I成功研制了124I并應用于醫(yī)學研究，為國內(nèi)制備和研究正電子核素124I提供了寶貴的研究經(jīng)驗和研究基礎。然而國內(nèi)關于124I制備和應用的研究依然較少，方法需繼續(xù)探索和優(yōu)化。與臨床常用正電子核素相比，124I半衰期比較長（4.2 d），使得長時間顯像和需要更高質量圖像診斷的研究成為可能，同時可以進行遠距離輸送，便于集中生產(chǎn)制備，可滿足多家單位的使用和醫(yī)學研究，是集診斷和治療為一體的新興正電子核素，具有很大的發(fā)展前景。根據(jù)相關研究[37]，正電子核素124I進入人體后直接被鈉-碘轉運載體（Sodium-Iodinesymporter，NIS）攝取同時滯留于細胞內(nèi)，124I特異性濃聚在NIS高表達的腫瘤組織和器官（甲狀腺、唾液腺等）周圍，使得相應器官的疾?。ㄈ缒[瘤）行正電子顯像成為可能。碘同位素是醫(yī)用研究和臨床常用的核素，常常被應用于標記單克隆抗體及其他分子，如124I-girentuximab，可精確地以非侵入方式鑒定腎透明細胞癌。目前，國內(nèi)已有多家醫(yī)院和研究機構配置了醫(yī)用回旋加速器、配套使用的化學合成裝置、質量控制制備和放射性藥物分析儀器，已經(jīng)具備潛在生產(chǎn)124I的能力。然而由于124I的制備工藝比較復雜，且制備成本較高，需配備獨立房間和熱室進行提純和標記，否則容易產(chǎn)生物理半衰期較長的放射性氣體碘污染而無法開展其他工作和研究。

3 總結與展望

綜上所述，醫(yī)用回旋加速器是醫(yī)用放射性核素的主要來源，用于制備PET/CT顯像所需的正電子核素，常見的如正電子核素氟-18（18F）、碳-11（11C）、氮-13（13N）及固體靶核素銅 -64（64Cu）、鋯 -89（89Zr）、碘 -124（124I）等，其在臨床上具有很高的應用與研究價值。醫(yī)院配備醫(yī)用回旋加速器，不僅給醫(yī)學工作者提供了臨床應用和研究所需的放射性核素，同時也為研究者開發(fā)研制新的醫(yī)用核素和標記新型分子探針提供了技術條件和研究基礎，豐富了核醫(yī)學診治方案和手段，大大提高了醫(yī)療診治水平，也為廣大的普通工作者參與相關核醫(yī)學研究提供了便利條件和機遇。