自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審評的探討與監(jiān)管建議

葉朝付，楊笑鶴，曾葉，寇艷芹，王宇航

浙江省醫(yī)療器械審評中心 a. 審評科；b. 不良事件監(jiān)測科，浙江 杭州 311121

引言

近30多年來，我國糖尿病患病率顯著增加[1]，血糖監(jiān)測系統(tǒng)從只能在醫(yī)院檢測血糖，發(fā)展到患者家庭自測血糖，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測，甚至無創(chuàng)血糖監(jiān)測[2]。

自1974年德國寶林曼公司設(shè)計(jì)出了第一代血糖儀——Reflomat以來，市場上陸續(xù)涌現(xiàn)出眾多快速微創(chuàng)的血糖檢測系統(tǒng)。從國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品來看，以基于電化學(xué)法的血糖儀和血糖試紙產(chǎn)品為主流。隨著信息化的日益成熟及人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，血糖檢測產(chǎn)品也發(fā)生了新變化，出現(xiàn)了更加方便、快捷、智能、易操作的One-code、Auto-coding等新機(jī)型及微流控多參測試儀。按照我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)的要求，有創(chuàng)自測用血糖屬于第二類醫(yī)療器械，由各省藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)審批。

隨著新技術(shù)的發(fā)展以及應(yīng)用場景的不斷延伸，血糖產(chǎn)品及配套軟件的設(shè)計(jì)輸入與輸出發(fā)生了新變化，由此帶來的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)也發(fā)生了新變化，這也為監(jiān)管人員和從業(yè)者提出了越來越多的挑戰(zhàn)。本文通過對我國境內(nèi)已上市產(chǎn)品的情況、國內(nèi)外法規(guī)的要求、注冊審評問題探討進(jìn)行梳理匯總分析，旨在為相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)以及審評審批監(jiān)管提供參考。

1 注冊產(chǎn)品概況

經(jīng)查詢國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫，截至2021年6月24日，在已批準(zhǔn)上市的血糖試紙產(chǎn)品中，包括國產(chǎn)產(chǎn)品119個(gè)，進(jìn)口產(chǎn)品79個(gè)；從方法學(xué)上看，以葡萄糖氧化酶法和葡萄糖脫氫酶法為主；產(chǎn)品用于定量檢測。已批準(zhǔn)上市的血糖儀，包含99個(gè)國產(chǎn)產(chǎn)品，56個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品。已批準(zhǔn)上市的包含血糖在內(nèi)的多參測試產(chǎn)品，包括國產(chǎn)50個(gè)，進(jìn)口13個(gè)；多參測試項(xiàng)目包含血糖、膽固醇、尿酸、血酮等。已批準(zhǔn)上市的血糖數(shù)據(jù)管理軟件中僅有1個(gè)為國產(chǎn)產(chǎn)品。

2 注冊審評相關(guān)問題探討

2.1 國內(nèi)外上市前監(jiān)管法規(guī)

中國、歐盟和美國都有專門的標(biāo)準(zhǔn)對自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)管要求，分別對應(yīng)為GB/T 19634:2005[3]、ISO 15197:2013[4]、FDA-2013-1445[5]和 FDA-2013-1446[6]。但不同的標(biāo)準(zhǔn)對血糖監(jiān)測系統(tǒng)的性能要求存在一定的差異[7]，以準(zhǔn)確度為例（表1）。

表1 國內(nèi)外準(zhǔn)確性對比分析

從表1可以看到，國內(nèi)現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)GB/T 19634:2005對血糖監(jiān)測系統(tǒng)的系統(tǒng)準(zhǔn)確性要求是低于歐盟和美國標(biāo)準(zhǔn)的。有別于臨床生化實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，作為自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)，其面臨的應(yīng)用場景更具挑戰(zhàn)性，包括多變的環(huán)境溫濕度、非專業(yè)人士的操作等，都會(huì)導(dǎo)致測量的準(zhǔn)確性受到影響。隨著GB/T 19634-2021[9]新版本的發(fā)布，其系統(tǒng)準(zhǔn)確性的要求從±20%提升到了±15%，基本上與歐盟的標(biāo)準(zhǔn)要求保持一致，但仍低于美國標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)問題

由于血糖測試條和血糖儀是作為系統(tǒng)聯(lián)合進(jìn)行驗(yàn)證評價(jià)的，按照我國醫(yī)療器械上市前監(jiān)管法規(guī)要求，血糖測試條部分按照《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）[10]要求提交注冊資料，儀器部分按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）[11]要求提交注冊資料。在實(shí)際注冊申報(bào)時(shí)，由于歸屬法規(guī)體系的差異，企業(yè)的選擇可能帶來一定的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)[12]。如對于越來越熱的One code、Auto-coding等涉及校準(zhǔn)代碼卡或參考測量系統(tǒng)變更的情況，從注冊證及其附件載明的事項(xiàng)看，有變化的是試劑部分，即原注冊證及說明書載明的主要組成成分中校準(zhǔn)代碼卡發(fā)生了變更（可選配）。企業(yè)往往選擇試劑部分走新增適用機(jī)型的許可事項(xiàng)變更渠道，但深究其變更可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)中可能涉及試條的布局方式、檢測識別方法、校準(zhǔn)方式、溯源體系、軟件等的一系列變化；對于以降低批間差來實(shí)現(xiàn)One code方式的試條，還可能帶來性能指標(biāo)的變化，此時(shí)注冊單元的劃分就需要慎重考量。總之，作為系統(tǒng)性聯(lián)合評價(jià)的產(chǎn)品，風(fēng)險(xiǎn)考量應(yīng)充分。

2.3 臨床評價(jià)問題

按照我國醫(yī)療器械上市前監(jiān)管法規(guī)要求，自測用血糖試條需開展臨床試驗(yàn)，其配套血糖儀需開展臨床評價(jià)，且在《家用體外診斷醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[13]中明確規(guī)定了在臨床確認(rèn)環(huán)節(jié)應(yīng)開展用戶現(xiàn)場評估，其主要目標(biāo)是確認(rèn)在非專業(yè)人士和專業(yè)人士進(jìn)行比較測試時(shí)，某一特定家用體外診斷醫(yī)療器械測試性能水平是否相當(dāng)。在企業(yè)提交的注冊申報(bào)資料中，往往缺少該部分的評價(jià)，或者是基于開展消費(fèi)者認(rèn)知能力評價(jià)時(shí)，需要進(jìn)行知情同意，備案臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)意愿不強(qiáng)烈，常常通過企業(yè)性能評估的方式進(jìn)行評價(jià)。其次，企業(yè)在機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)過程中，通常難以獲得聲稱的異常樣本，包括高值樣本和低值樣本。

2.4 基于醫(yī)療器械軟件問題

隨著新技術(shù)、新應(yīng)用的層出不窮，醫(yī)療器械軟件在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展，在診斷、治療、預(yù)后管理等領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用，給醫(yī)療行業(yè)帶來了巨大的便利，促進(jìn)了我國醫(yī)療水平的整體提升。

2015年9月11日，國務(wù)院發(fā)布了《國務(wù)院辦公廳關(guān)于推進(jìn)分級診療制度建設(shè)的指導(dǎo)意見》[14]，提出“逐漸形成基層首診、雙向轉(zhuǎn)診、急慢分治、上下聯(lián)動(dòng)的分級診療模式”。糖尿病作為常見慢性病之一，未來其分級診療的實(shí)施必然是以醫(yī)療數(shù)據(jù)和患者信息互通為前提，血糖信息化建設(shè)將為響應(yīng)國家醫(yī)改號召實(shí)現(xiàn)分級診療提供硬件基礎(chǔ)。基于此，市面上出現(xiàn)了一體化管理產(chǎn)品，存在的形式包括以軟件組件或獨(dú)立軟件實(shí)現(xiàn)的患者信息管理、院內(nèi)床位信息管理、血糖檢測、歸檔查詢、危機(jī)值處理、設(shè)備管理、質(zhì)控管理、賬戶管理、會(huì)診（遠(yuǎn)程）等模塊于一體的信息化管理模式。這類信息化系統(tǒng)可與醫(yī)院信息、電子病歷和實(shí)驗(yàn)室信息管理等系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸，也可以通過有線、無線等方式與其他手持端設(shè)備進(jìn)行數(shù)據(jù)通信，也可以結(jié)合臨床醫(yī)生工作站進(jìn)行信息展示，從而實(shí)現(xiàn)全院患者血糖信息的管理模式[15-16]。

獨(dú)立軟件作為新興技術(shù)產(chǎn)品，技術(shù)審評應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其核心算法和數(shù)據(jù)安全性要求。其中數(shù)據(jù)安全主要包括健康數(shù)據(jù)在進(jìn)行有線或者無線的傳輸過程中，是否有數(shù)據(jù)被破解泄露的風(fēng)險(xiǎn)、軟件是否存在后門，導(dǎo)致個(gè)人健康數(shù)據(jù)被非法利用，甚至流失至境外的風(fēng)險(xiǎn)，或通過技術(shù)手段可以干擾或者影響，甚至鎖定器械的風(fēng)險(xiǎn)等。

2.5 基于微流控技術(shù)的多參數(shù)監(jiān)測系統(tǒng)問題

微流控技術(shù)指的是在微米尺度下對微小量級的流體進(jìn)行精準(zhǔn)操控的一種技術(shù)，可以有效降低內(nèi)外源物質(zhì)、血液中紅細(xì)胞、溫濕度等因素的干擾，從而使產(chǎn)品測試精準(zhǔn)度獲得極大的提升[17-18]。

即時(shí)檢驗(yàn)產(chǎn)品微流控技術(shù)的核心點(diǎn)主要在于生物敏感試劑的選擇、電極材料的選擇、原輔料性能的波動(dòng)、生產(chǎn)過程和環(huán)境的控制、內(nèi)外源干擾物質(zhì)和操作因素的影響等。技術(shù)審評過程中應(yīng)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、工作原理以及檢測項(xiàng)目組合的臨床必要性。其中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品生物敏感試劑選擇的原則，對于光學(xué)類（包括熒光、吸光光度法、化學(xué)發(fā)光等）檢測產(chǎn)品，應(yīng)關(guān)注是否具有良好的光學(xué)性能以及較低的干擾信號，而電化學(xué)類產(chǎn)品應(yīng)關(guān)注電極制備的工藝路線是否成熟。工作原理中，要注意是否明確申報(bào)產(chǎn)品的微流體驅(qū)動(dòng)方式，如離心力驅(qū)動(dòng)、電滲驅(qū)動(dòng)、毛細(xì)作用驅(qū)動(dòng)等。多參數(shù)監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)結(jié)合多參數(shù)系統(tǒng)產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、適用人群、預(yù)期使用環(huán)境、禁忌癥，以及產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)中，對多參數(shù)監(jiān)測系統(tǒng)的安全性特征，危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境等進(jìn)行綜合判斷。

2.6 基于血糖監(jiān)測系統(tǒng)不良事件問題

本文選取2019年1月至2021年7月國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)收到的浙江省相關(guān)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)的可疑不良事件報(bào)告進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，共有可疑不良事件報(bào)告1239份。經(jīng)過數(shù)據(jù)歸整和處理，剔除報(bào)告內(nèi)容不完整或描述過于簡單無法判斷的，情況不清的無效報(bào)告17份，有效報(bào)告1222份。將有效報(bào)告按故障術(shù)語庫進(jìn)行分類歸整可分到二級，個(gè)別難以歸整的均納入其他，如D0508，D（Device）是故障編碼的符號，05為一級術(shù)語分類，08為二級術(shù)語分類。

從圖1可以看到，D0508（結(jié)果或讀值不準(zhǔn)確）、D0507（設(shè)備無輸出）、D0502（顯示或可視反饋問題）占比最多，每年都達(dá)到總不良事件的60%以上，是主要的不良事件類型。其中，D0508占比最多，其主要表現(xiàn)形式包括：測量值偏高、血糖餐后比餐前低、連續(xù)測試結(jié)果不穩(wěn)定等。D0507和D0502的故障表現(xiàn)形式則主要表現(xiàn)為儀器不顯示結(jié)果和黑屏、閃屏或顯示不穩(wěn)定等。這可能與器械的可用性相關(guān)，可用性包括操作的便捷程度、防呆設(shè)計(jì)、說明書的可讀性等。自測類產(chǎn)品的用戶通常是未經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的非專業(yè)人士。可用性不強(qiáng)，導(dǎo)致患者在自測時(shí)操作存在偏差，進(jìn)而導(dǎo)致測試結(jié)果的偏差。這類問題值得引起后續(xù)注冊審評對于產(chǎn)品可用性的評價(jià)。

圖1 2019—2021年浙江省血糖監(jiān)測系統(tǒng)不良事件匯總

3 監(jiān)管建議

（1）加強(qiáng)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的宣貫與培訓(xùn)。從血糖檢測系統(tǒng)的準(zhǔn)確性而言，美國FDA的標(biāo)準(zhǔn)要求最為嚴(yán)格，我國即將生效的新版標(biāo)準(zhǔn)要求和歐盟要求基本等同，相較于現(xiàn)行的GB/T 19634-2005版更為嚴(yán)苛，對市面上的血糖自我監(jiān)測系統(tǒng)提出了更高的要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提早做好新標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)對措施以及相應(yīng)驗(yàn)證工作。

（2）基于生產(chǎn)企業(yè)在臨床試驗(yàn)過程中異常樣本的難以獲得性，建議國家建立相應(yīng)的樣本庫，加快企業(yè)上市的周期，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

（3）進(jìn)一步提升審評人員的審評能力。監(jiān)管總是滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展的，為了實(shí)現(xiàn)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的步調(diào)一致，加強(qiáng)新知識的學(xué)習(xí)與培訓(xùn)是必然的長期要求，而如何通過體系建設(shè)實(shí)現(xiàn)與有資質(zhì)的監(jiān)管人員同步學(xué)習(xí)與考核，需要不斷地摸索與嘗試。

（4）加強(qiáng)技術(shù)審評關(guān)于不良事件信息的挖掘。通過對近三年血糖監(jiān)測系統(tǒng)不良事件的數(shù)據(jù)分析，主要的不良事情表現(xiàn)為結(jié)果或讀值不準(zhǔn)確，以及檢測過程中不能顯示血糖測量值等問題，最終導(dǎo)致臨床診治錯(cuò)誤并延誤病情的治療。基于此，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好不良事件數(shù)據(jù)的分析工作，為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)或者是產(chǎn)品工藝優(yōu)化提供輸入要求，減少不良事件的發(fā)生，不斷提高產(chǎn)品的準(zhǔn)確性。同時(shí)，技術(shù)審評部門應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注不良事件的常見問題，引導(dǎo)企業(yè)加強(qiáng)說明書中關(guān)于注意事項(xiàng)以及警示信息的標(biāo)識。

（5）加強(qiáng)上市后的監(jiān)管。運(yùn)用有效的數(shù)字監(jiān)管手段，及時(shí)做好新標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的宣貫工作，不斷加強(qiáng)產(chǎn)品的上市后監(jiān)管工作，包括各種專項(xiàng)監(jiān)督檢查和抽驗(yàn)工作等。

4 總結(jié)

信息化技術(shù)與傳統(tǒng)血糖產(chǎn)品的結(jié)合以及基于微流控技術(shù)多參數(shù)的檢測是該類產(chǎn)品未來的發(fā)展方向之一，作為技術(shù)進(jìn)步的產(chǎn)物，獨(dú)立軟件、微流控技術(shù)在給人民生命健康帶來福音和希望的同時(shí)，也不可避免地產(chǎn)生了相應(yīng)的安全隱患和風(fēng)險(xiǎn)，尤其是健康數(shù)據(jù)和設(shè)備數(shù)據(jù)的安全成為技術(shù)審評關(guān)注的重點(diǎn)，也是評價(jià)該類產(chǎn)品是否準(zhǔn)予上市的最主要條件。

本文通過對血糖監(jiān)測系統(tǒng)產(chǎn)品關(guān)于準(zhǔn)確度評價(jià)要求、注冊單元?jiǎng)澐帧⑴R床評價(jià)要求以及醫(yī)療器械軟件等新技術(shù)和歷年不良事件匯總情況進(jìn)行探討分析，以期望為醫(yī)療器械相關(guān)研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管和使用單位提供參考。與此同時(shí)，加強(qiáng)新興技術(shù)醫(yī)療器械的有效監(jiān)管，已經(jīng)迫在眉睫。通過各種監(jiān)管手段和方式實(shí)現(xiàn)降低其安全性風(fēng)險(xiǎn)，提高其可靠性和安全性，更好地服務(wù)于公眾健康。審評不是監(jiān)管的最終目的，確保醫(yī)療器械的安全和有效才是目標(biāo)。