單形性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤的病理學特征及MATK表達的診斷價值

楊曉俊，候寧，史傳兵

(1. 南京醫科大學第二附屬醫院 普外科，江蘇 南京 210011； 2. 江蘇省腫瘤醫院 病理科，江蘇 南京 210009；3. 江蘇省人民醫院浦口分院，南京市浦口區中心醫院 病理科，江蘇 南京 211800)

2008版《WHO淋巴及造血組織腫瘤分類》[1]中，單形性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T- cell lymphoma, MEITL)被稱為Ⅱ型腸病相關T細胞淋巴瘤(enteropathy- associated T- cell lymphoma, EATL)，2016版《WHO淋巴及造血組織腫瘤分類》[2]中其作為一種新的淋巴瘤類型被冠名為MEITL。1998年奧地利維也納大學的病理學家Chott等[3]首次對其進行了研究報道。MEITL表現為腸道多發性潰瘍性病變[4]，具有獨特的病理組織形態學特點和免疫表型特征，但關于巨核細胞相關酪氨酸激酶(megakaryocyte- associated tyrosine kinase, MATK)在MEITL中的表達及其在MEITL鑒別診斷中的價值國內還未見報道。本研究分析了19例MEITL的病理學特征，重點研究MATK在MEITL鑒別診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

19例MEITL患者及17例其他病理組織學類型腸道T細胞淋巴瘤為江蘇省腫瘤醫院和江蘇省人民醫院浦口分院2012—2021年診治的患者或門診會診病例，按照2016版《WHO淋巴及造血組織腫瘤分類》[2]標準診斷，相關臨床病理學及隨訪資料見表1。

表1 19例MEITL患者的臨床病理學及隨訪資料

1.2 HE與免疫組化染色及原位雜交

標本離體后立即剖開固定，4%中性甲醛固定24 h后取材制片，切片厚度2 μm，HE染色。免疫組化染色：以2 μm連續切片，一抗為MATK、CD3、CD5、CD56、CD8、TIA1、Ki- 67、CD20、PAX5等，采用EnVision法。所有病例均行EB病毒編碼小RNA(Epstein- Barr virus encoded small nuclear RNAs, EBER)原位雜交檢測。MATK單克隆抗體購自Invitrogen，其余實驗試劑和抗體購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

2 結 果

2.1 基本情況

19例MEITL臨床病理學資料如表1所示， 患者主要表現為消化系統癥狀，14例患者以腹痛為主訴就診，部分患者因腸梗阻及腸穿孔就醫。PET- CT檢查，5例患者伴有腸外病灶，其余病例腫瘤均局限于腸道(圖1A)。小腸鏡和結腸鏡檢查可見病灶呈不規則潰瘍性病變，伴周圍黏膜增生、充血、出血和糜爛。

圖1 單形性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤PET- CT、病理組織形態學與免疫表型 A. PET- CT顯示腸壁FDG代謝增高，伴腸外多發病灶； B. 密集的淋巴細胞沿黏膜層浸潤(HE×40)； C. 小腸絨毛擴張(HE×400)； D. 淋巴細胞小至中等大小，核圓形，核仁不明顯，胞質淡染，伴親上皮現象(HE×400)； E. CD3陽性(EnVision×400)； F. CD8陽性(EnVision×400)； G. CD56陽性(EnVision×400)； H. TIA1陽性(EnVision×400)； I. Ki- 67高表達(EnVision×400)

2.2 腫瘤組織病理形態學

腫瘤細胞小至中等大小，較規則，核圓形或卵圓形，染色質細膩，胞質淡染。病例4腫瘤細胞核分裂多見，其余18例鏡下核分裂少見。在13例手術病例中，潰瘍性腫塊的表面覆以炎性壞死組織，腫瘤細胞彌漫侵犯腸壁全層，但腫瘤內部缺乏炎癥和壞死背景。鏡下可見小腸絨毛顯著擴張，部分絨毛結構破壞，隱窩增生，伴親上皮現象。腫瘤沿黏膜層浸潤生長，絨毛擴張破壞和腫瘤細胞親上皮現象是其組織形態學特點(圖1B～D)。

2.3 免疫表型及原位雜交

19例MEITL均不表達B細胞標記CD20與PAX5，相關的T細胞標記和細胞毒的免疫組織化學表達如下：腫瘤細胞表達CD3(19/19)、CD8(19/19)、CD56(19/19)、TIA1(15/19)。所有病例均不表達CD5，Ki- 67高表達(60%～80%)(圖1E～I)。流式細胞術檢測提示腫瘤細胞表達T細胞受體(T- cell receptor, TCR)αβ(5/8)或TCRγδ(3/8)。所有患者EBER原位雜交檢測均陰性。

為了進一步探索MEITL的特異性免疫標志物，我們對19例MEITL和17例其他病理組織學類型的腸道T細胞淋巴瘤進行了MATK的免疫組化染色。MATK在36例腸道T細胞淋巴瘤中有35例表達，分別為MEITL(19/19)、腸道結外NK/T細胞淋巴瘤(6/7)、腸道T細胞淋巴瘤(8/8)、腸道間變性大細胞淋巴瘤(1/1)、胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖癥(1/1)。但MATK在MEITL中呈強陽性高表達，陽性細胞率大于80%，而其他病理組織學類型的腸道T細胞淋巴瘤中表現為中等強度或弱表達，陽性細胞率低于80%(圖2A～E)。

圖2 不同病理組織學類型腸道T細胞淋巴瘤MATK的表達 A. 單形性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤MATK的表達(EnVision×400)； B. 腸道結外NK/T細胞淋巴瘤MATK的表達(EnVision×400)； C. 腸道T細胞淋巴瘤，NOS MATK的表達(EnVision×400)； D. 間變性大細胞淋巴瘤MATK的表達(EnVision×400)； E.胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖癥MATK的表達(EnVision×400)

2.4 治療及預后

13例患者行手術治療和化療，其余患者行化療，化療方案如表1所示。1例失訪，其余18例均有完整隨訪記錄，最短生存1個月，最長生存108個月。

3 討 論

消化道是結外非霍奇金淋巴瘤的最常見的部位，但T細胞淋巴瘤相對少見[5]。20世紀90年代，腸道T細胞淋巴瘤被認為與乳糜瀉相關，但一些與乳糜瀉等腸病無關、形態學以小或中等大小的淋巴細胞為主的腸道T細胞淋巴瘤被認為是一個獨特的類型，在2008版《WHO淋巴及造血組織腫瘤分類》[1]中，這類淋巴瘤被命名為Ⅱ型EATL。Ⅱ型EATL主要發生于亞洲和西班牙裔人群，無論是形態學、免疫表型還是分子遺傳學，都有別于Ⅰ型EATL，因此在2016版《WHO淋巴及造血組織腫瘤分類》[2]中，Ⅱ型EATL作為一個新的病種被冠名為MEITL。MEITL主要發生于小腸，空腸病變多于回腸，胃、十二指腸、闌尾和結直腸病灶亦可見到[6- 8]。文獻報道MEITL伴有腸外累及，包括肺、中樞神經系統、皮膚等[9- 10]。患者通常因消化道癥狀就診，包括腹痛、腹瀉、消化道出血，部分患者甚至因腸梗阻或腸穿孔急診手術。內鏡下病灶多表現為潰瘍性病變[4]。腫瘤細胞一般沿著黏膜彌漫浸潤，可累及腸系膜淋巴結及外周淋巴結。

MEITL組織學起源于上皮內αβ或 γδ來源的T細胞[11]。顯微鏡下腫瘤細胞小至中等大小，核形態規則，圓形或卵圓形，核染色質細膩，核仁不明顯，胞質淡染，但少數病例腫瘤細胞多形性改變[2]。MEITL的組織形態學另一個特點是親上皮現象。小腸絨毛顯著擴張，部分絨毛結構破壞，隱窩增生，伴有上皮內異型淋巴細胞增多，腫瘤細胞沿著小腸黏膜蔓延浸潤至遠離腫塊的腸黏膜[2]。

MEITL具有獨特的免疫表型，一般而言，MEITL不表達CD20、PAX5等B細胞標記，腫瘤細胞常表達CD3、CD56、CD8，不表達CD5。多數病例腫瘤細胞表達細胞毒標志物TIA1，而Granzyme B和Perforin僅在部分病例中有表達，EBER原位雜交陰性[2]。

大約24%的MEITL在表達T細胞標記的同時可伴有CD20的表達[12]，但表達CD20的MEITL患者對利妥昔單抗的靶向治療無反應[13]。Aoyama等[14]報道了1例CD3陽性部位在細胞質而非細胞膜的MEITL。MEITL大部分病例TCR重排陽性。分子遺傳學研究發現，MEITL伴有MYC基因突變、SETD2突變或缺失及JAK/STAT信號通路的激活等分子生物學改變[15- 16]。

MEITL的鑒別診斷包括EATL(Ⅰ型EATL)、胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖性疾病、腸道結外NK/T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic largecell lymphoma,ALCL)等[5]。EATL是西方國家最常見的腸道T細胞淋巴瘤，占其總數的2/3，臨床上和乳糜瀉相關，中國人罕見，腫瘤細胞中等大小或大細胞為主，圓形或多角性泡狀核，核仁明顯，胞質豐富，免疫表型CD8和CD56一般陰性，腫瘤細胞較大的病例常表達CD30[5]。而MEITL好發于亞洲及西班牙裔人群，由小或中等大小淋巴細胞構成，免疫表型CD8和CD56陽性[2]。胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖性疾病臨床呈惰性病程，由小而圓的成熟淋巴細胞組成，免疫表型CD2、CD3、CD5陽性，CD56陰性，Ki- 67增殖指數小于10%[2]。腸道結外NK/T細胞淋巴瘤常常伴有壞死，免疫表型CD8陰性，EBER原位雜交陽性。MEITL一般壞死少見，免疫表型CD8陽性，EBER原位雜交陰性。ALCL由多形性大細胞構成，免疫表型特征CD4、CD8和CD56陰性，CD30陽性，而MEITL通常CD4陰性，CD8和CD56陽性，CD30陰性。表達CD20的MEITL患者，一般不表達PAX5、CD19等B細胞標志，借助免疫組化和TCR重排可以鑒別。

MATK作為巨核細胞相關酪氨酸激酶，能夠調節巨核細胞的生成和發育，并且與骨代謝功能相關[17]。近年來研究發現，MATK在MEITL中高表達，其表達部位定位于細胞核，是MEITL診斷的重要參考[18- 19]。特別對于少數CD8陰性的MEITL，MATK的表達更具有鑒別診斷價值。我們分析了36例腸道T細胞淋巴瘤MATK的表達，發現其在19例MEITL中均呈高表達，陽性細胞比例>80%，而在其他組織學類型腸道T細胞淋巴瘤中均呈中等強度或弱表達，陽性細胞比例<80%。MATK強陽性表達且陽性比例>80%是MEITL的免疫表型的一個重要特征，可以作為診斷的重要依據[18- 19]。因其定位于細胞核，非特異性染色少見，病理醫師易于觀察判讀，故MATK可以作為MEITL確診的重要標志物。關于MEITL腫瘤細胞高表達MATK的相關機制還有待病理學家進一步研究。

MEITL目前沒有標準的治療方案，傳統的CHOP化療方案治療效果欠佳。手術聯合化療可能對患者有益。有報道普拉曲沙(pralatrexate)能夠改善預后[20]。MEITL患者預后不良，平均中位生存期7個月[2]。

綜上所述，MEITL是一種罕見的腸道T細胞淋巴瘤，具有獨特的組織形態學特點和免疫表型，臨床治療效果差，預后不良。我們在國內首次研究了MATK在MEITL中的表達及其在鑒別診斷中的應用價值。掌握MEITL的臨床病理學特點，對病理醫生避免漏診和誤診具有重要意義。