老年社區獲得性肺炎患者血清suPAR、PTX3水平與疾病嚴重程度及死亡率的關系

付慶萍，黃萬秀

(廣安市人民醫院 呼吸內科，四川 廣安 638001)

社區獲得性肺炎(community- acquired pneumonia，CAP)是老年人群住院和死亡的主要原因之一[1- 2]。與年輕患者相比，老年患者的臨床表現不典型，如存在認知障礙、胃腸道不適和有多種并發癥[3]，因此對老年CAP患者的疾病診斷和嚴重程度評估更具挑戰性。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase- type plasminogen activator receptor，suPAR)是一種主要存在于免疫細胞表面的多功能膜受體，參與組織重塑、炎癥反應、腫瘤發生等病理生理過程[4]。正五聚蛋白 3(pentraxin- 3，PTX3)是近年來發現的一種急性期炎癥蛋白，可在感染后數小時內被檢測到，血清PTX3水平被證實與多種感染性疾病的嚴重程度相關[5- 6]。但上述兩種指標與CAP的關系尚缺乏足夠的臨床證據支持，本研究旨在探討老年CAP患者血清suPAR、PTX3水平與疾病嚴重程度及短期預后的關系，從而為尋找新的生物標志物提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年3月至2021年3月，240例被診斷為CAP的老年(年齡≥60歲)住院患者被邀請參與本項前瞻性研究。排除妊娠、免疫功能低下、惡性腫瘤、嚴重腎臟或肝臟功能障礙、活動性結核或肺囊性纖維化者，并剔除血樣溶血或醫學資料不完整者。其中79例為重癥CAP(sCAP)患者，設為sCAP組；161例為非sCAP患者，設為非sCAP組。在sCAP組中，68例接受有創機械通氣(其中19例發展至敗血性休克)，4例接受無創通氣支持，其余患者在普通病房接受治療和密切監測。患者臨床資料來源于電子記錄系統，包括基本特征、癥狀和體征、易感因素(包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、腦血管疾病和慢性阻塞性肺疾病，并計算Charlson’s合并癥指數)、實驗室檢查和生存結局。隨訪30 d，29例患者死亡。本研究在我院醫學倫理委員會的監督下完成，所有患者在進入各項程序前都取得書面知情同意。

1.2 診斷標準[7]

CAP被定義為胸部X線檢查新出現斑片浸潤、實變、磨玻璃樣陰影或胸部影像間質改變，并至少有以下1種癥狀：咳嗽、咳痰或呼吸困難；體溫>38.0 ℃；聽診異常呼吸音和啰音；外周血白細胞計數(WBC)>30×109L-1或<4×109L-1；社區肺炎非住院獲得。另外根據以下至少1個主要指標或至少3個次要指標來診斷sCAP。主要指標包括：(1) 接受有創機械通氣；(2) 需要血管升壓后液體復蘇的感染性休克。次要指標包括：(1)多葉浸潤；(2) 氧合指數≤250；(3) 快速呼吸≥30次·min-1，(4) 意識障礙或胃腸不適；(5) 血清尿素氮水平≥20 mg·dl-1；(6) WBC<4×109L-1；(7) 血小板計數<100×109L-1；(8) 體溫<36.0 ℃；(9) 低血壓需積極液體復蘇。

1.3 檢測指標

1.3.1 血清suPAR、PTX3水平檢測 在入院后8 h內采集外周靜脈血樣，置于無菌促凝管中并立即離心，最后將上清保存于-80 ℃。排除血清樣本數量不足或質量不合格的患者。使用定量酶聯免疫吸附測定試劑盒(美國R&D公司)一式兩份測定血清樣本。用紫光分光光度計(美國Thermo公司)檢測450 nm處的吸光度值，校正波長設置為570 nm。變異系數<5%。使用標準曲線，計算血清suPAR、PTX3水平。

1.3.2 其他指標檢測 入院后8 h內采集血液樣本。在24 h內完成全血細胞計數、血生化評估、C反應蛋白(C- reactive protein，CRP)及降鈣素原(procalcitonin，PCT)檢測、血氣分析、影像學檢查，根據臨床和實驗室數據計算CURB- 65評分和肺炎嚴重指數(pneumonia severity index，PSI)評分。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 非sCAP組與sCAP組患者一般臨床資料比較

兩組患者在性別組成、體質指數、合并癥、病原學檢查、吸煙史比例等方面差異無統計學意義(P>0.05)。胸部X線檢查結果顯示，sCAP組患者雙側肺部感染比例和胸腔積液比例顯著高于非sCAP組，同時Charlson’s合并癥指數≥5的比例亦高于非sCAP組(P<0.05)。在實驗室檢查項目中，sCAP組血WBC、中性粒細胞比率、血清CRP及PCT水平均高于非sCAP組，而淋巴細胞比率低于非sCAP組(P<0.05)。此外sCAP組30 d內有25例患者死亡，死亡率顯著高于非sCAP組(P<0.05)。見表1。

2.2 患者血清suPAR和PTX3水平分析

與非sCAP組相比，sCAP組患者血清suPAR水平[5.18(3.13，7.91)ng·ml-1vs2.29(1.27，3.35)ng·ml-1，Z=-8.239，P<0.001]和PTX3水平[11.29(8.25，22.74)ng·ml-1vs5.76(4.56，8.37)ng·ml-1，Z=-8.973，P<0.001]顯著升高；隨訪30 d，29例患者死亡，死亡患者血清suPAR水平[9.41(5.83，12.48)ng·ml-1vs2.46(1.36，3.84)ng·ml-1，Z=-7.644，P<0.001]和PTX3水平[28.25(19.60，42.18)ng·ml-1vs6.74(4.77，9.31)ng·ml-1，Z=-7.852，P<0.001]亦高于生存患者。

2.3 患者血清suPAR、PTX3水平與疾病嚴重程度的關系

患者血清suPAR水平與CURB- 65評分、PSI評分呈正相關(分別rs=0.640、rs=0.566，均P<0.001)，血清PTX3水平與CURB- 65評分、PSI評分亦呈正相關(分別rs=0.435、rs=0.675，均P<0.001)，見圖1。

○表示sCAP組患者，△表示非sCAP組患者

2.4 多因素Logistic回歸分析與患者疾病嚴重程度有關的臨床因素

以sCAP賦值為1、CAP賦值為0，將表1中差異存在統計學意義的客觀因素包括Charlson’s合并癥指數、實驗室檢查指標納入多因素Logistic回歸模型，分析顯示，Charlson’s合并癥指數、血清suPAR及PTX3水平升高都是影響CAP疾病嚴重程度的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表1 非sCAP組與sCAP組患者一般臨床資料比較

表2 多因素Logistic回歸分析與患者疾病嚴重程度有關的臨床因素

2.5 患者血清suPAR、PTX3水平對sCAP的診斷價值

經ROC曲線分析，患者血清suPAR、PTX3水平用于診斷sCAP的AUC均高于CURB- 65評分或PSI評分單獨診斷的AUC(P<0.001)，見表3。

表3 患者血清suPAR、PTX3水平及CURB- 65評分、PSI評分對sCAP診斷價值的ROC曲線分析結果

2.6 患者血清suPAR、PTX3水平對其30 d死亡的預測價值

經ROC曲線分析，患者血清suPAR、PTX3水平用于預測其30 d死亡的AUC均高于CURB- 65評分或PSI評分單獨預測的AUC(P<0.001)，見表4。

表4 患者血清suPAR、PTX3水平及CURB- 65評分、PSI評分對其死亡預測價值的ROC曲線分析結果

3 討 論

通過對240例老年CAP患者的研究，我們發現，suPAR、PTX3可以作為老年CAP患者血清學改變的有用的生物標志物：(1) sCAP患者血清suPAR、PTX3水平升高，當suPAR水平>2.81 ng·ml-1或PTX3水平>8.71 ng·ml-1的最佳臨界值時，可以區分 sCAP與非sCAP患者，AUC均>0.7；(2) 血清suPAR、PTX3水平也可以為預測CAP患者的短期死亡提供一定的參考信息。

sCAP是全球老年人群死亡的主要原因之一[8- 9]。與一些肺炎相關的評分系統相比，適當的血清學檢查較之其他常規操作更為方便。血清學指標在系統循環中保持穩定，且不受凍融過程的影響，使得 ELISA測定結果較為可靠，且能夠反映疾病的最新進展。我們的數據表明，血清suPAR和PTX3水平可作為早期診斷sCAP和鑒別高危患者的重要指標。當出現sCAP的癥狀和體征時，尤其是對在CAP進展過程中出現非典型癥狀的老年患者來說，建立可靠的測量方法可能為時已晚。因此，在常規檢查中使用血清suPAR和PTX3水平檢測可以幫助臨床醫生在患者疾病早期制定適當的治療方案。

隨著分子生物學研究的不斷深入，近期有學者研究發現，當機體出現各種感染性疾病時，可從細胞表面解離大量suPAR，并釋放入血液中[10]。suPAR是一種來源于未成熟骨髓細胞的循環信號分子，主要結合在免疫系統細胞尤其是巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞表面。在肺部局部免疫應答過程中，肺上皮細胞通過B2整合素CD11b/CD18途徑介導中性粒細胞的增生，并通過激活細胞表面的胞漿蛋白促進中性粒細胞向感染部位遷移。因此血清suPAR水平反映了免疫系統激活的水平，在全身性感染如敗血癥[11]、結核病[12]和菌血癥[13]患者中發現血清suPAR水平升高。同時suPAR還具有結構穩定、檢測不受外界因素影響的優勢[14]。PTX3位于人第3號染色體q25，其作為一種急性期反應蛋白，在健康人機體內水平較低；但當機體感染時，在白細胞介素- 6、腫瘤壞死因子- α等炎癥因子的促進下，血管平滑肌細胞、內皮細胞會釋放大量PTX3，導致機體中PTX3水平升高[15]。例如王朝媛等[16]發現PTX3在重癥肺炎患兒血清中呈高表達，且與患兒的炎癥反應程度及預后密切相關，可用于臨床輔助評估患兒的預后。本研究結果與之基本一致，提示血清suPAR和PTX3水平在老年CAP患者中也可作為危險分層的良好生物標志物。suPAR、PTX3在一些重癥疾病(如膿毒癥、敗血癥[17]、急性肺栓塞[18]以及本研究中的老年CAP等)預后判斷中的作用引起了許多關注。

不過在解釋本研究結果時，應考慮以下限制因素。首先，治療期間和出院后未監測血清學指標的動態變化；其次，我們只測量了血清樣本中suPAR、PTX3含量，并未比較血漿或支氣管肺泡灌洗中這些指標的變化是否更具特異性；第三，研究人群中共病人數較多，但是納入的病例偏少，因此可能在諸多因素分析時出現偏差，如飲酒、吸煙、飲食攝入狀況等生活方式對待測指標的影響尚需進一步評估。

綜上，入院時檢測血清suPAR、PTX3水平有助于對老年CAP患者的危險分層，并且可以為臨床判斷預后提供參考。