德谷門冬雙胰島素對比雙相門冬胰島素30治療2型糖尿病療效及安全性評價的薈萃分析

史雨清，楊昱，王蘇，朱航毅，王昆

(南京醫科大學附屬江寧醫院 內分泌科，江蘇 南京 211100)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一類以胰島素分泌不足或胰島素抵抗為主要特征的代謝性疾病。第9版全球糖尿病地圖[1]顯示，按照目前增長趨勢，至2045年全球將會有7億糖尿病患者，因此糖尿病防治工作意義重大。2020版《ADA糖尿病診療指南》[2]推薦，對高血糖癥狀明顯、糖化血紅蛋白>10%或隨機血糖>16.7 mmol·L-1的患者應盡早使用胰島素治療；對同時需要基礎和餐時胰島素治療的患者，可考慮采用兩劑預混胰島素方案。然而目前臨床普遍應用的預混胰島素存在著作用時間較短、血糖變異性大、釋藥濃度不均及增加低血糖發生風險等弊端[3- 4]，故亟需一種更為安全有效的新型胰島素制劑。

德谷門冬雙胰島素(insulin degludec/insulin aspart，IDegAsp)是由新一代超長效基礎胰島素德谷胰島素(insulin degludec，IDeg)聯合速效餐時胰島素類似物門冬胰島素(insulin aspart，IAsp)組成的首個完全可溶的胰島素類似物復方制劑，具有作用時間長、血糖變異性小、注射前無需重新混懸等優勢，其使用使得糖尿病患者大幅獲益[5]，然而其在降糖療效及安全性方面目前仍缺乏足夠的研究證據。作者采用薈萃分析的方法，對IDegAsp相較于雙相門冬胰島素30(biphasic aspart 30, BIAsp 30)治療T2DM的療效及安全性作出評價，以便進一步指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Clinical Trials、知網、萬方及維普數據庫。檢索時限均從建庫起至2021年4月10日。英文檢索詞為type 2 diabetes、IDegAsp、insulin degludec、insulin aspart、biphasic aspart 30，中文檢索詞為2型糖尿病、德谷門冬雙胰島素、德谷胰島素、門冬胰島素、雙相門冬胰島素30。英文檢索式為“(T2DM [ALL] OR type 2 diabetes[ALL]) AND(insulin degludec[ALL] AND insulin aspart[ALL] OR IDegAsp[ALL] OR Ryzodeg[ALL])”，中文檢索式為“2型糖尿病 AND(德谷胰島素 AND 門冬胰島素 OR 德谷門冬雙胰島素 OR 諾和佳)”。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1) 研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)。(2) 研究對象：臨床診斷為T2DM的患者。(3) 干預措施：試驗組受試者使用IDegAsp，對照組受試者使用BIAsp 30。(4) 結 局指標：①療效方面：糖化血紅蛋白改善程度、空腹血糖改善程度和終點日均胰島素使用劑量；②不良反應及安全性方面：體重變化程度、總體低血糖事件發生風險、夜間低血糖事件發生風險和總體不良事件發生風險。

1.2.2 排除標準 (1) 綜述、病例報告、薈萃分析及通訊等非RCT研究；(2) 重復數據發表的論文；(3) 語言非中文或英文；(4) 無法準確提取數據或數據缺失的研究；(5) 動物實驗。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第3名研究者協助判斷。對缺乏資料的文獻，盡量與原作者取得聯系予以補充。提取的資料包括研究項目、分組情況、受試者例數、平均年齡、性別、糖尿病持續時間、體重、糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平、干預措施以及其他用于評價研究質量及偏倚風險的相關信息。

1.3.2 質量評價 采用Cochrane手冊5.1.0版推薦的針對RCT的偏倚，包括隨機序列的產生(選擇性偏倚)、分配隱藏(選擇性偏倚)、實施者與參與者是否雙盲(實施偏倚)、結局評估是否使用盲法(測量偏倚)、結局數據是否完整(失訪偏倚)、有無選擇性報道(發表偏倚)以及其他偏倚等方面風險評價工具進行評價[6]。由2名評價員獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結果，如遇分歧討論解決。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.4和Stata 14.0統計軟件進行薈萃分析。對二分類變量采用相對危險度(relative ratio，RR)作為效應量，對連續性變量采用均數差(mean difference，MD)作為效應量，各效應量均采用點估計值及95%可信區間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗評價納入研究的異質性，若無明顯統計學異質性(P>0.1，I2<50%)則選用固定效應模型，若有顯著統計學異質性(P<0.1，I2>50%)則選用隨機效應模型。采用Begg和Egger檢驗評估發表偏倚，若檢驗P<0.05說明存在發表偏倚。對可能導致異質性的因素進行敏感性分析，以考察總體效應估計值是否可靠。

2 結 果

2.1 檢索結果

2.1.1 文獻檢索流程及結果 初步檢索數據庫共獲得文獻583篇，去掉重復文獻170篇，得到文獻413篇。通過閱讀標題和摘要部分，排除文獻355篇，對剩余58篇文獻進行全文瀏覽評估。排除采用重復數據發表的文獻32篇、低質量研究的文獻11篇以及無法準確提取數據的文獻8篇，最終納入文獻7篇。詳細檢索流程及結果如圖1所示。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.1.2 納入研究基本特征及方法學質量評價 本薈萃分析共納入7項RCT研究[7- 13]，共計2 256例受試者，包括試驗組1 287例、對照組969例，納入研究的基本特征見表1。Cochrane偏倚風險評估工具提示所納入文獻偏倚風險較低。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結果

圖2～8顯示了各項結局指標的薈萃分析結果。在藥物療效方面，IDegAsp在改善空腹血糖水平(MD=-1.30，95%CI為-1.50～-1.09,P<0.01)，降低終點日均胰島素使用劑量方面(MD=-0.15，95%CI為-0.19～-0.11，P<0.01)均優于BIAsp 30，但對糖化血紅蛋白改善程度，兩組比較差異無統計學意義(MD=-0.03，95%CI為-0.11～0.05，P=0.46)。在不良反應及安全性方面，IDegAsp相較于BIAsp 30可顯著降低夜間低血糖事件風險(RR=0.61，95%CI為0.52～0.71，P<0.01)，但在體重變化程度(MD=0.10，95%CI為-0.32～0.51，P=0.64)、總體低血糖事件風險(RR=0.97，95%CI為0.88～1.07，P=0.56)及總體不良事件風險(RR=1.01， 95%CI為0.93～1.09，P=0.88)方面，兩組比較差異均無統計學意義。

圖2 IDegAsp與BIAsp 30空腹血糖變化比較的森林圖

2.3 發表偏倚和敏感性分析

針對各項評價指標采用Begg和Egger檢驗評估發表偏倚程度，結果顯示，除空腹血糖改善程度外的各項指標Begg和Egger檢驗均P>0.05，而空腹血糖改善程度的Begg檢驗結果(Z=1.50，P=0.133)和Egger檢驗結果(t=3.60，P=0.023)則提示納入文獻可能存在一定的發表偏倚。進一步行敏感性分析，通過逐一刪除每項研究，再重新評估合并效應值，發現與之前的薈萃分析結果一致，表明其敏感性低，結果穩定性高。

圖3 IDegAsp與BIAsp 30終點日均胰島素使用劑量變化比較的森林圖

圖4 IDegAsp與BIAsp 30糖化血紅蛋白變化比較的森林圖

圖5 IDegAsp與BIAsp 30夜間低血糖事件風險變化比較的森林圖

圖6 IDegAsp與BIAsp 30體重變化程度比較的森林圖

圖7 IDegAsp與BIAsp 30總體低血糖事件風險變化比較的森林圖

圖8 IDegAsp與BIAsp30總體不良事件風險變化比較的森林圖

3 討 論

本篇薈萃分析納入了7項高質量RCT研究，對IDegAsp療效及安全性的指標進行評價，結果表明，相比于BIAsp 30，IDegAsp能夠更顯著地改善T2DM患者的空腹血糖水平，減少胰島素使用劑量，降低夜間低血糖事件發生的風險，且不會增加體重變化和總體不良事件發生風險。

IDegAsp是由一種長效胰島素和一種速效胰島素按固定比例混合(70%IDeg和30%IAsp)，溶解于一定濃度的鋅和苯酚中所制成的新型預混胰島素，其中IDeg為雙六聚體，IAsp為單六聚體，彼此分別以穩定可溶的形式存在[14]。IDegAsp相較于其他預混胰島素注射前無需混懸，經皮下注射進入體內后，通過一系列構象改變，在不影響其藥理學性質的基礎上，兼顧控制空腹及餐后血糖，更好地模擬了生理性胰島素的分泌模式[15]，這為本研究得出IDegAsp能夠更好地降低空腹血糖的結論提供了理論依據。而兩組受試者的糖化血紅蛋白改善程度無明顯差異，可能是由于干預時間較短，各研究隨訪時間不同，血糖絕對值的變化較小，因而不足以引起糖化血紅蛋白的改變。

IDeg的半衰期為25.1 h，持續作用時間超過42 h，而IAsp作為一種速效胰島素可于15 min內迅速起效[16]。二者結合后通過一次注射即為患者提供了基礎胰島素和餐時胰島素的全覆蓋，提高患者依從性的同時，使得血糖變異率得到改善，夜間低血糖事件的發生風險進一步降低[17- 18]。此外，聯合制劑的應用能夠有效減少患者的胰島素使用劑量，因此在體重和總體不良事件發生方面較BIAsp 30無顯著增加。

本篇薈萃分析與Haluzík等[19]開展的薈萃分析相比，納入了更多的多中心RCT研究，受試者種族涵蓋白裔、拉丁裔、亞裔和非裔等，分析結果反映出更好的種族普適性。方法學質量評價結果顯示，納入研究的整體質量較好，因而薈萃分析結果具有一定的可靠性。此外，本研究通過限制對照組的干預措施，降低了納入研究的異質性，采用敏感性分析剔除可能的異質性來源后，薈萃分析結論依然不變，提示分析結果較可靠，具有良好的臨床參考價值。

本研究也存在一定的局限性：(1) 納入的7項研究雖均為高質量RCT研究，但總體樣本量仍較少，可能對研究結果產生潛在影響；(2) 由于各項研究的基線信息及干預時程有所不同，彼此間仍存在一定的異質性，本研究已采用隨機效應模型盡可能降低其對結果的影響；(3) 納入的研究均為開放標簽，未使用盲法，可能會導致報告偏倚的產生；(4) 由于條件所限，未能對患者年齡、性別、種族等亞組進行詳細分析以獲得更多有價值的信息。

綜上所述，IDegAsp憑借其良好的降糖療效及安全性，具有廣闊的臨床應用前景。目前該胰島素已在我國全面上市并納入醫保目錄[20]，相信隨著未來相關領域研究的進一步深入，IDegAsp將為臨床醫生開展個體化治療帶來新的選擇，造福更多的T2DM患者。

聲明本研究所有作者間均不存在利益沖突。