常染色體隱性遺傳羊毛狀發1例

黃 燕 李云玲

1 病例資料

患兒，女，4歲,因頭發卷曲、生長緩慢4年就診?；純撼錾鷷r胎發為稀疏的黃色卷發，長度約1 cm左右，質地粗糙；1月齡大時，剃發后發現頭發生長緩慢，明顯稀疏、卷曲，顏色發黃，粗糙無光澤，易打結，生長至5～7 cm停止生長。就診于當地醫院，診斷為“維生素缺乏？”，查微量元素均提示正常，未治療?；颊邽榍筮M一步診治，就診于浙江大學醫學院附屬兒童醫院皮膚科門診，初步診斷為羊毛狀發?；純撼錾篌w格及智力發育正常?；純合底阍马槷a，母親孕期產檢正常，其父母非近親結婚，家族成員無類似疾病史。體格檢查：發育正常，各系統無異常，無全身出汗異常。皮膚科查體：整個頭皮頭發稀疏、卷曲蓬松，類似燙發，呈淡黃色，表面無光澤，觸之有綿羊毛感，頭發長度約5～7 cm，拉發試驗(-)。眉毛、睫毛、體毛正常(見圖1)。指甲及牙齒正常，未見掌跖角化過度。實驗室檢查：血微量元素正常。基因檢測：獲得受試者知情并簽署同意書后，抽取患兒及其父母外周血，行外顯子組測序進行突變篩查發現患兒存在LIPH基因第6外顯子c.742C>A(p.H248N)純合突變，且患兒父母均為該突變位點的雜合變異(見圖2)。診斷：常染色體隱性遺傳羊毛狀發。治療：無特殊治療，建議隨訪觀察。

注：患兒頭發稀疏，卷曲，顏色發黃，表面無光澤，眉毛、睫毛正常。

注：患兒LIPH 基因發生了c.742C>A(p.H248N)純合變異，其父母為雜合變異。

2 討論

羊毛狀發是臨床罕見的毛發疾病，特點是頭發纖細卷曲、低色素黃顏色，類似綿羊毛，生長緩慢，兒童期最嚴重，成年后可緩解減輕。此病一般分為常染色體顯性遺傳羊毛狀發、常染色體隱性遺傳羊毛狀發、羊毛狀發痣[1]。它可單獨發生，也可以合并毛發角化病、掌跖角化病以及心臟或感官異常，是一些綜合征的毛發表現形式，如Naxos綜合征和Carvajal綜合征。

常染色體隱性遺傳羊毛狀發(autosomal recessive woolly hair, ARWH)是羊毛狀發中一種罕見的遺傳類型，表現為頭發粗糙、干燥，卷曲似羊毛，特點是出生時頭發稀疏，隨后頭發生長極其緩慢，最終頭發稀少、短，眉毛、睫毛、胡須、腋毛、陰毛及體毛正常、稀疏或缺如，不伴其他系統疾病。本例患兒出生時即出現頭發稀疏，生長緩慢，基因測序存在LIPH基因第6外顯子c.742C>A(p.H248N)純合突變，其父母是攜帶者，符合ARWH的診斷。

ARWH目前主要以高加索和亞洲人群高發，目前已證實的ARWH相關致病基因包括C3ORF52基因、LIPH基因、LPAR6 基因(亦稱P2RY5 基因)以及KRT25 基因，其中LIPH基因和LPAR6 基因突變是主要致病基因[2]。本例患者的LIPH基因發生了c.742C>A(p.H248N)純合突變，即位于cDNA的第742 位核苷酸發生C→A純合突變，此堿基變化使得LIPH蛋白第248號氨基酸由組氨酸變為天冬酰胺。

LIPH基因位于3q27.2染色體上，包含10個外顯子，編碼451個氨基酸，它編碼脂肪酶 H，也被稱為膜相關性磷脂酸-選擇性磷脂酶A1α(membrane-associated phosphatidic acid-preferring phospholipase A1α，PA-PLA1α)，是一種調節脂質生物活性的酶，該酶可以催化水解磷脂酸產生2-酰基-溶血磷脂酸(2-acyl lysophosphatidic acid，LPA)和游離脂肪酸。LPA會激活G蛋白偶聯受體LPAR6，通過調節表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路調控毛囊內毛根鞘細胞的增殖和分化，影響毛囊發育及毛發的生長[3-5]。LIPH 蛋白在氨基末端催化區有3個催化作用的殘基即Ser154、Asp178、His248，其N末端結構域具有一個β9回路和一個蓋結構域，兩者在底物識別中都起著至關重要的作用。本例患者的LIPH基因發生了c.742C>A(p.H248N)純合突變，His248 在不同物種和人類其他脂肪酶中均高度保守，此位點堿基改變將嚴重影響 LIPH蛋白的生物功能，明顯地破壞 LIPH 蛋白活性，導致其編碼的PA-PLA1α催化水解能力下降，LPA生成減少，激活受體LPAR6相應減少，影響EGFR信號通路，使毛囊發育異常，從而產生羊毛狀發的臨床表現。LIPH基因c.742C>A(p.H248N)突變在日本人群 ARWH 患者中被頻繁發現，占所有LIPH基因突變的32%。目前統計報道的中國人群ARWH病例發現，其主要致病基因也是LIPH基因，且突變位點及報道頻率如下：c.742C>A(p.H248N)(50%)、c.736T>A(p.C246S)(7%), c.973C>T(p.P325S)(7%)、c.614A>G(p.H205R)(14%)、c.454G>A(p.G152R)(21%)[6-11]。所以，LIPH基因c.742C>A(p.H248N)也是目前發現的中國人群ARWH 最常見的致病性突變位點。

綜上所述，本研究報道了1例因LIPH基因c.742C>A(p.H248N)純合突變導致的ARWH，提示PA-PLA1α/LPA/LPAR6(P2RY5)信號通路與羊毛狀發的發病機制有關聯。對于先天頭發稀疏卷曲的患兒，可盡早行基因檢測，以明確診斷。