Peg-IFNa-2b 單藥與聯(lián)合NAs 治療HBeAg陽性慢乙肝初治患者的療效比較

唐奇遠(yuǎn)，吳曉娟，賴曉娟，賴長祥，李知玉，周 旋，王 方

（深圳市第三人民醫(yī)院肝病二科，廣東 深圳 518000）

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染仍是目前最主要的公共衛(wèi)生問題之一，全世界約有2.4億HBV 感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝癌[1]。抗病毒治療可延緩HBV 相關(guān)疾病的進(jìn)展，減少肝硬化、肝衰竭、肝癌的發(fā)生及相關(guān)死亡。根據(jù)我國最新指南，對于慢性HBV 感染者，血清HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)升高（＞ULN）排除其他原因所致，建議進(jìn)行抗病毒治療[2]。目前主要的抗病毒藥物包括核苷（酸）類似物（nucleoside analogues，NAs）和干擾素（interferon，IFN）兩類。NAs 通過抑制逆轉(zhuǎn)錄過程抑制HBV的復(fù)制，大部分慢性乙型肝炎患者通過NAs 治療可出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答及生化學(xué)應(yīng)答，但藥物作用時(shí)間較短，僅在用藥期間發(fā)揮作用，停藥后容易出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)[3-5]。IFN 則有直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)兩方面作用，IFN通過加速前基因組HBV RNA 降解而抑制HBV 復(fù)制，同時(shí)也通過激活NK 細(xì)胞、促進(jìn)TNF、IFN-γ 等分泌發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；IFN 持續(xù)時(shí)間較長，停藥后仍可繼續(xù)發(fā)揮免疫調(diào)控作用，療程較短[3-5]。由于兩者不同機(jī)制，理論上IFN 與NAs 聯(lián)合治療可能發(fā)揮協(xié)同作用。但目前對兩者是否應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用尚存爭議，基于此，本研究擬分析Peg-IFNa-2b 單藥與Peg-IFNa-2b 聯(lián)合NAs 治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎（chronichepatitis B，CHB）的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料與方法 收集2017 年1 月-2020 年12 月就診于深圳市第三人民醫(yī)院的HBeAg 陽性CHB 初治患者共69 例，根據(jù)治療方案分為單藥治療組（30例）和聯(lián)合治療組（39 例）。兩組年齡、性別及HBV DNA 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)深圳市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批號：2018-（087）。患者及其家屬自愿參與并簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較[n（%），]

表1 兩組基線資料比較[n（%），]

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HBeAg 陽性；③ALT＞1ULN；④年齡18～60歲；⑤Peg-IFNa-2 單藥治療≥48 周，或Peg-IFNa-2聯(lián)合NAs（恩替卡韋ETV 或替諾福韋TDF）治療≥48 周；⑥啟動治療時(shí)為CHB 初治；⑦在本院HIS 系統(tǒng)中可查到完整病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝病：其他肝炎病毒性（HAV、HCV、HDV、HEV）感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病；②伴有肝衰竭、肝硬化、肝癌或其他系統(tǒng)腫瘤。

1.3 藥物及劑量 單藥治療組采用Peg-IFNa-2b（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20174006，規(guī)格：135 μg/支或180 μg/支）治療，1次/周；聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片；蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100129，規(guī)格：0.5 mg/片）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（葛蘭素史克<天津>有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130589，規(guī)格：300 mg/片；齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173185，規(guī)格：0.3 g/片）治療，恩替卡韋用量為0.5 mg/次，1 次/d；富馬酸替諾福韋二吡呋酯片用量為300 mg/次，1 次/d。

1.4 觀察指標(biāo) 收集兩組治療基線、12 周、24 周、48周的乙肝五項(xiàng)、HBV DNA、ALT、eGFR 等指標(biāo)，比較兩組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、HBsAg 下降值、ALT 復(fù)常率及eGFR 變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料先進(jìn)行l(wèi)og10對數(shù)轉(zhuǎn)換后再采用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較 治療12 周，兩組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周、48 周，聯(lián)合治療組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率高于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較[n（%）]

2.2 兩組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率比較 治療12、24、48 周，兩組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率比較[n（%）]

2.3 兩組HBsAg的動態(tài)變化比較 治療12、24、48周，兩組HBsAg 水平及HBsAg 下降值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組HBsAg的動態(tài)變化比較（，logIU/ml）

表4 兩組HBsAg的動態(tài)變化比較（，logIU/ml）

2.4 兩組ALT 水平及復(fù)常率比較 治療12、24、48周，兩組ALT 水平及ALT 復(fù)常率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組ALT 水平及復(fù)常率比較[，n（%）]

表5 兩組ALT 水平及復(fù)常率比較[，n（%）]

2.5 兩組eGFR 變化比較 兩組eGFR 變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組eGFR 變化比較（，ml/min）

表6 兩組eGFR 變化比較（，ml/min）

3 討論

慢性乙型肝炎抗病毒治療的目的是通過持續(xù)抑制病毒，達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答甚至HBV 清除的結(jié)果。NAs 和IFN 是國內(nèi)外指南推薦的兩類一線抗病毒藥物。NAs 通過與細(xì)胞內(nèi)源的dNTP 競爭結(jié)合抑制P 蛋白的活性來抑制新HBV DNA 鏈的合成[6]，但由于細(xì)胞內(nèi)大量dNTP的存在，NAs 并不能完全抑制HBV 復(fù)制及阻止新感染肝細(xì)胞中cccDNA 形成[7]，因此需長期NAs 治療以降低停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。IFN 一方面通過加速前基因組HBV RNA 降解而抑制HBV 復(fù)制[8]；另一方面通過調(diào)節(jié)天然免疫因子，如NK 細(xì)胞、TNF、IFN-γ 等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[9]。由于兩者作用機(jī)制不同，理論上兩者聯(lián)合治療CHB可提高抗病毒的效果。

本研究比較了NAs 聯(lián)合Peg-IFNa-2b 與Peg-IFNa-2b 單藥治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的療效差異，結(jié)果提示聯(lián)合治療組有更好的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，與Lin S 等[10]的研究結(jié)果基本一致。治療過程中HBsAg 下降是評估療效的另一重要指標(biāo)。IFN與NAs 聯(lián)合治療是否能加快HBsAg的清除，目前研究尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識。Marcellin P 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與IFN 單藥治療相比，初始聯(lián)合IFN 和NAs 治療HBeAg 陰性CHB 并未加快48 周HBsAg的下降程度。Tangkijvanich P 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ETV+Peg-IFNa 可增加HBsAg 下降程度及HBsAg 清除率。還有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療雖可提高病毒學(xué)應(yīng)答率，卻并未改善HBsAg 水平。本研究中，聯(lián)合治療并未降低HBsAg水平。可能原因?yàn)椋孩倩€病毒學(xué)不同：本研究中聯(lián)合治療組HBsAg 基線水平高于單藥治療組，可能是導(dǎo)致聯(lián)合治療組HBsAg 下降并未優(yōu)于Peg-IFNa-2b單藥治療的原因；②聯(lián)合NAs 并不能改善HBeAg陽性患者的HBsAg 水平和HBsAg 陰轉(zhuǎn)。

綜上所述，Peg-IFNa-2b 聯(lián)合NAs 治療可提高HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答率，對臨床上高病毒載量的CHB 患者，為盡快達(dá)到HBV DNA 陰轉(zhuǎn)可予IFN 聯(lián)合NAs 治療。