氟比洛芬酯鎮痛預處理對糖尿病患者圍術期氧化應激及Apelin的影響

郭瑞敏 范俊柏

【摘要】目的 探討氟比洛芬酯鎮痛預處理對合并2型糖尿病患者圍術期氧化應激及apelin的影響。方法 選取擇期接受脊柱手術的患者100例，將其中的65例糖尿病患者隨機分為預處理組（32例）及空白對照組（33例），前者于麻醉誘導前10 min給予氟比洛芬酯注射液1.0 mg/kg預處理，后者行常規麻醉誘導，不予預處理。將35例非糖尿病患者作為正常對照組，不予預處理。觀察術前（T0）、術中1 h（T1）、術后1 h（T2）各時間點的血清apelin-13、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、丙二醛（MDA）、IL-6和血糖水平變化，同時比較手術前后1 d白細胞計數（WBC）及中性粒細胞百分比（NEUT%）。結果 3組患者AngⅡ、MDA、IL-6均呈現先上升（T0～T1）后回落（T1～T2）的趨勢，且上述指標在T2均高于T0;而apelin-13水平則先下降后回升，在T2低于T0（P均< 0.05）。與正常對照組比較，同一時間點預處理組及空白對照組各項指標均升高，血糖波動增大，且術后WBC、NEUT%升高;與空白對照組比較，預處理組apelin-13水平升高，IL-6、MDA、AngⅡ水平下降，術后WBC、NEUT%及血糖波動幅度均減?。≒均< 0.05）。結論 氟比洛芬酯預處理可調節血清apelin-13水平，在一定程度上降低炎癥因子及氧化應激指標水平，抑制術后WBC和NEUT%的升高，改善2型糖尿病患者圍術期氧化應激和血糖波動。

【關鍵詞】2型糖尿病;氧化應激;炎癥反應;Apelin;氟比洛芬酯

【Abstract】Objective To investigate the effect of flurbiprofen axetil pretreatment on perioperative oxidative stress and apelin in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 100 patients scheduled to undergo spinal surgery were recruited. Among them， 65 patients with diabetes mellitus were randomly divided into the pretreatment group （n = 32） and blank control group （n = 33）. In the pretreatment group， patients were pretreated with flurbiprofen axetil injection at a dose of 1.0 mg/kg at 10 min before anesthesia induction， and those in the blank control group received routine anesthesia without pretreatment. Non-diabetic patients were assigned into the normal control group （n = 35）， who were not given with pretreatment. The changes of the serum levels of apelin-13， Ang Ⅱ， MDA， IL-6， blood glucose were observed at preoperative （T0）， intraoperative 1 h （T1） and postoperative 1 h （T2） time?points， respectively. Meantime， the white blood cell count （WBC）and neutrophil percentage（NEUT%） were compared before and 1 d after operation. Results The serum levels of Ang Ⅱ， MDA and IL-6 in all three groups showed a trend of initial increase （T0-T1） and then decline （T1-T2）， and the levels at T2 were higher than those at T0. However， the serum levels of apelin-13 were initially decreased and then increased， and the levels at T2 were significantly lower compared with those at T0 （all P < 0.05）. Compared with the normal control group， all serum indexes at the same time point were increased， blood glucose fluctuation was enlarged， and postoperative WBC and NEUT% were increased in the pretreatment and blank control groups. Compared with the blank control group， the serum level of apelin-13 was significantly up-regulated， those of IL-6， MDA and Ang Ⅱ were significantly decreased， and postoperative WBC， NEUT% and blood glucose fluctuation were significantly decreased in the pretreatment group （all P < 0.05）. ConclusionFlurbiprofen axetil preconditioning can regulate the serum level of apelin-13， lower inflammatory factors and oxidative stress indexes to certain extent， inhibit the increase of WBC and NEUT% after operation， and mitigate perioperative oxidative stress and blood glucose fluctuation in diabetic patients.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus; Oxidative stress; Inflammation; Apelin; Flurbiprofen axetil

近幾十年來，糖尿病已經成為一種流行的代謝紊亂性疾病，且發病率日益增高，2型糖尿病是最常見的類型[1]。隨之而來，接受外科手術的患者合并糖尿病的情況越來越多。研究表明，糖尿病患者耐受性較差，在遭遇麻醉、手術操作、疼痛等應激源時，更容易誘發氧化應激致炎癥反應和細胞、組織損傷，增加圍術期的麻醉管理風險[2]。氟比洛芬酯是臨床常用的NSAID，具有靶向治療、超前鎮痛和不良反應少等優點， 被加速康復協會推薦為多模式鎮痛的重要組成部分。氟比洛芬酯在調節應激、炎癥反應和免疫反應方面已有臨床報道，但目前尚未有將其與糖尿病氧化應激聯系起來的相關報道[3]。Apelin是一種具有抗糖尿病特性的新型脂肪細胞因子，且其作用依賴于對氧化應激的調節[4]?；诖?，本研究旨在探討氟比洛芬酯預處理對糖尿病患者圍術期氧化應激的影響，特別是Apelin水平的變化，進而為優化麻醉管理方案提供臨床依據。

對象與方法

一、研究對象

選取2020年8月至2021年7月于本院擇期接受腰椎后路減壓椎間植骨融合術（PLIF）的105例患者為研究對象，其中5例因病歷資料不完整而脫落，最終納入100例，其中男44例、女56例，年齡40～77歲。美國麻醉醫師協會（ASA）分級<Ⅲ級，美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅰ～Ⅱ級。納入標準：①糖尿病診斷符合WHO 2型糖尿病相關診斷標準;②臨床病歷資料完整。排除標準：①合并心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙;②伴有嚴重感染性疾病、免疫系統疾病或惡性腫瘤;③伴有嚴重消化性潰瘍、凝血功能障礙;④有NSAID過敏史;⑤正在參與其他研究及其他不適合納入本研究的病例。100例中糖尿病患者65例，將其隨機分為預處理組（32例）及空白對照組（33例），非糖尿病患者35例作為正常對照組。本研究遵循赫爾辛基宣言的原則，并且得到了山西醫科大學第二醫院醫學倫理委員會批準[批件號：（2020）YX第（152）號]，患者及家屬了解并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.麻醉方法

所有患者均未接受術前用藥，入手術室后開始監測血壓（Bp）、心率（HR）、心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）等，開放上肢靜脈通路。預處理：于麻醉誘導前10 min給予預處理組患者氟比洛芬酯注射液1.0 mg/kg;其余2組不予預處理。常規麻醉誘導：咪達唑侖2 mg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg;去氮給氧3 min后行氣管插管。麻醉維持：持續泵注丙泊酚4～12 mg/（kg·h）+瑞芬太尼5～15 μg/（kg·h）。術中使用腦電雙頻指數（BIS）持續監測麻醉深度，將BIS值控制于40～60;術中目標導向液體治療+實時調節麻醉藥的劑量速度以維持血流動力學的穩定，控制平均動脈壓（MAP）波動范圍于基礎值±30%（必要時使用血管活性藥物）。術畢于麻醉恢復室觀察1 h。

2.觀察指標

觀察術前（T0）、術中1 h（T1）、術后1 h（T2） 各時間點的Apelin-13、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、IL-6、丙二醛（MDA）和血糖水平變化，以及術前、術后1 d白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（NEUT%）;同時記錄手術時間。

3.標本采集與處理

分別在T0、T1、T2各時間點抽取受試者肘前靜脈血3 mL于促凝管中，靜置30 min，以3000?轉/分的速度離心15 min獲得血清。將血清樣本分裝于EP管并保存于-80℃冰箱待分析。用ELISA試劑盒（江萊生物）測定Apelin-13、AngⅡ、IL-6及MDA的水平，嚴格按生產廠家的操作規程進行。

三、統計學處理

采用SPSS 26.0進行數據分析。計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態分布用表示。2組間比較采用t檢驗，3組間比較采用單因素方差分析，有差異后采用LSD-t檢驗進行兩兩比較;不同時間點的Apelin、AngⅡ、IL-6和MDA采用重復測量方差分析進行比較，探討組別和時間的交互作用;術前、術后WBC、NEUT%比較采用配對樣本t檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、基線特征

3組患者基線特征比較差異無統計學意義（P均> 0.05），具有可比性（表1）。

二、各時間點血清Apelin-13、Ang Ⅱ、IL-6、MDA水平的比較

3組患者AngⅡ、IL-6、MDA均呈現先上升（T0～T1）后回落（T1～T2）的趨勢，T2>T0;而Apelin-13水平則先下降后回升， T2

三、圍術期的血糖波動

3組在各時間點血糖比較差異無統計學意義（P均> 0.05）。取單個個體圍術期最高與最低血糖，計算差值d∣Max-Min∣，與正常對照組相比，其余2組血糖波動范圍較大;但與空白對照組相比，預處理組血糖波動幅度減小（P均<0.05）（表6）。

四、術前、術后1 d WBC和NEUT%的變化

3組患者術前WBC、NEUT%比較差異無統計學意義（P均> 0.05）。與正常對照組相比，其余2組術后WBC、NEUT%均升高（P均< 0.05），但與空白對照組相比，預處理組升高幅度減?。≒均< 0.05）（表7）。

討論

糖尿病患者的基礎交感神經系統（SNS）活性增加，但對各種刺激（如胰島素）的交感反應受損，因此表現為血糖升高和胰島素抵抗（IR）[5]。高血糖在一定程度上會誘發氧化應激，除直接導致氧化損傷外，產生的活性氧（ROS）激活中性粒細胞和炎癥反應，導致內皮功能障礙和組織損傷[6]。流行病學研究已經表明，氧化應激和炎癥反應是糖尿病及其并發癥發生發展的關鍵環節。在正常情況下，人體在經歷重大應激時下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸被激活，調節免疫和抑制炎癥反應。而糖尿病患者長期處于糖毒性應激狀態，HPA軸失調，更容易觸發氧化應激。因而，采取一定的方法減輕該病患者的氧化應激程度有著非常重要的意義。

氟比洛芬酯屬于NSAID，其注射液由脂質微球包裹，可靶向作用于手術切口、損傷組織和炎癥部位，通過抑制脊髓和外周環氧合酶的活性，減少前列腺素的合成而發揮作用。臨床上氟比洛芬酯常被用于預防性鎮痛，因其能夠減少傷害性刺激向中樞的傳導，故能降低外周神經對炎癥因子的反應性及抑制中樞和外周系統的敏化[7]。一項隨機試驗表明，氟比洛芬酯可以抑制氧化應激和炎癥因子IL-6的分泌[8]。此外，氟比洛芬酯還能調節免疫系統的平衡狀態，抑制炎癥反應，其有效性、安全性已獲臨床證實[3， 9]。

Apelin是一種新型脂肪細胞因子，早期因可改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性的抗糖尿病特性而被認識。近年來，Apelin的抗氧化應激、抗炎、抗凋亡以及調節HPA軸和急性應激反應的作用被不斷報道，因而學者們認為其具有內源性抗損傷性[10-11]。Zhang等[12]通過小鼠模型證實外源性給予Apelin-13可抑制氧化應激從而減輕高糖誘導的MOVAS細胞損傷。作為G蛋白偶聯受體——AngⅡ 1型受體相關蛋白的內源性配體，Apelin與腎素血管緊張素系統（RAS）存在交互作用[13]。AngⅡ 作為RAS激活的關鍵因子，介導了氧化應激與炎癥損傷的發生。而Apelin能降低ROS的產生、抑制炎癥和RAS的過度激活而發揮抗氧化應激作用，拮抗AngⅡ誘導的組織損傷[14-15]。本研究結果顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者Apelin-13基礎水平上升，分析此或為代償性上升，是對慢性氧化應激和炎癥的補充;而術中Apelin-13水平下降，這或是抗氧化或抗炎導致的消耗。

MDA是氧化應激的一般生物標志物，糖尿病患者體內氧化與抗氧化的失衡會增加MDA水平，導致細胞損傷[16]。IL-6是由細胞分泌產生的一種多功能炎性因子，能夠激活大量炎性細胞，加速炎癥反應，是糖尿病的亞臨床炎癥指標[17]。本研究結果顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者各時間點的AngⅡ、IL-6、MDA水平均升高，表明糖尿病患者本身即處在一定的氧化應激和炎癥狀態中，這與Heidari等[16]的報道一致，也進一步證實了糖尿病患者更易發生氧化應激。氟比洛芬酯預處理可有效抑制IL-6和MDA水平的升高。

此外，本研究顯示，圍術期血糖并非表現為單純的升高，血糖波動具有統計學意義，部分個體甚至出現低血糖現象。這符合最新的觀點，Ma等（2021年）通過橫斷面分析，探索短期血糖波動、炎癥/氧化應激標志物和胰島β細胞功能之間的關系，提出“血糖波動對氧化應激的觸發更具特異性，且可能升高糖尿病患者的炎癥和氧化應激標志物水平”。這提示，對于圍術期的血糖管理，不僅要關注持續高血糖，更要關注氧化應激引起的急性血糖波動。而氟比洛芬酯預處理可以減輕患者的血糖波動程度。

綜上所述，本研究表明在麻醉誘導前應用氟比洛芬酯超前鎮痛，可以調節Apelin-13的水平變化，在一定程度上有效改善糖尿病患者圍術期的氧化應激、炎癥狀態和血糖波動，且對術后WBC和NEUT%的增高具有抑制作用。

結合最新的研究[Salles等（2020年），Ye等（2021年）]，許多藥物作用與Apelin之間存在串擾，氟比洛芬酯的抗炎和抗氧化作用也可能依賴于對Apelin的調節。但Apelin多肽在體內降解快、半衰期短、穩定性差等特點限制了其臨床應用。外源性補充Apelin有望成為麻醉手術領域中一種方便而有效的防治策略，這有待于未來更深入的探索。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-10-18）

（本文編輯：洪悅民）