根除幽門螺桿菌方案的研究進展

叢美潔 高孝忠

【摘要】目前在臨床中應用于根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）的方案主要有三聯療法、以鉍劑為基礎四聯療法、非鉍劑四聯療法，同時一些新興方案也在根除幽門螺桿菌方面也有較好的療效，包括高劑量二聯療法、中藥或中成藥輔助治療、益生菌輔助治療等。近些年幽門螺桿菌的耐藥率不斷提高，導致根除率逐漸下降，探索一種根除率高、耐藥性低、不良反應少、依從性好、經濟實惠的治療方案成為臨床醫生的研究重點。本文對根除幽門螺桿菌的藥物治療方案的研究進展做出綜述。

【關鍵詞】幽門螺桿菌;感染;根除治療

[中圖分類號]R57[文獻標識碼]A[文章編號]2096-5249（2022）01-0172-04

H.pylori于1982年被首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。H.pylori感染與慢性胃炎、功能性消化不良、消化性潰瘍、腸型胃癌、胃黏膜相關淋巴樣組織（Mucosa-associated lymphoidtissue，MALT）淋巴瘤密切相關，同時幽門螺桿菌感染也涉及胃以外器官的疾病，除了在特發性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血和維生素 B12缺乏癥等特征明確的疾病中發揮作用外，同時可能對心血管、神經、皮膚病、產科、代謝和其他疾病的發生發展有一定的聯系[1-2]。H.pylori感染不僅威脅人類生命健康，同時也對社會公共健康造成不良影響。根據《中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調查》[3]顯示，我國目前幽門螺桿菌感染率為40%～60%。

H.pylori可以通過經口傳播的方式在人與人之間傳播[4]，我國2019年共識[5]將H.pylori感染認為是一種感染性疾病。因此對相關患者的根除H.pylori治療十分重要，根除H.pylori感染的治療方案在不斷改進，探索一種優質的治療方案迫在眉睫。

1 H.pylori的耐藥現狀

根除幽門螺桿菌感染的方案從最初的由質子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環素+甲硝唑組成的經典鉍劑四聯療法、三聯療法逐漸轉變為現在臨床上應用較廣的含鉍劑四聯療法，但是根除效果并沒有達到90%以上，主要原因可能是對抗生素耐藥率不斷提高。2017年一項多中心臨床研究[6]顯示：H.pylori對甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐藥率分別為75.6%、27.6%和2.7%。中國H.pylory目前對甲硝唑、克拉霉素耐藥率較高，但是對阿莫西林耐藥率較低。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中也指出目前我國對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率（包括多重耐藥率）呈上升趨勢，對阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低[7]。基于H.pylori對部分抗生素的高耐藥率，傳統治療方案未能獲得滿意的療效。

2 H.pylori感染的治療方案

2.1三聯療法三聯療法通常是指一種 PPI+兩種抗生素，療程可為一周、10 d 或者兩周。陳羽學者一項薈萃分析[8]顯示7 d、10 d 三聯療法 H pylori 根除率分別為73.7%和 84.5%;7 d 及10 d 三聯療法不良反應的平均發生率為16.7%和 6%。傳統三聯療法即使延長療程，根除率依然不理想。為了提高根除率，研究者們同時也在 PPI 種類和劑量、鉀離子競爭性酸阻滯劑、抗生素的選擇等方面進行了探索。① PPI 種類和劑量：H.pylori的生長和繁殖嚴格依賴于胃內適宜的 PH 值，質子泵抑制劑在增加胃內 PH值方面有顯著作用，幾乎所有根除 HP 方案中均含有抑酸作用的 PPI。因此，能否通過改變質子泵抑制劑的種類、用法或用量來優化幽門螺桿菌的根除率成為研究們探索的一個側重點。通過增加質子泵抑制劑的劑量被證實可以改善治療結果，但是在開始使用抗生素之前對 PPI 進行預處理似乎沒有效果，同時選擇不同的 PPI 也可影響根除效果，參與 PPI 代謝的 CYP2 c19存在基因多樣性，埃索美拉唑、雷貝拉唑可能由于對細胞色素 P4502 c19遺傳變量的依賴性較小，在根除 HP 中療效較好[9]。②鉀離子競爭性酸阻滯劑：依據藥物與 H+，K+-ATP 酶結合方式的不同，PPI 可分為可逆性 PPI 和不可逆性 PPI，目前主要應用于臨床的是不可逆性 PPI，例如：奧美拉唑、雷貝拉唑等。雖然 PPI 具有抑酸作用，但還是存在起效時間長、作用時間短等不足，易導致夜間酸抑制困難。近幾年越來越多的文獻報道了一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑——沃諾拉贊，該藥物可逆性與鉀離子競爭質子泵上的結合位點，無需在酸性環境中集中進行活化，不受胃內食物的影響，不經過 CYP2 c19進行代謝，在抑酸方面具有快速且持久穩定的優點[10]。關于該藥物在根除 HP 方面的效果，國內外有不少學者進行了研究。對于初次殺菌的患者來說，沃諾拉贊可以提高根除率，對于克拉霉素耐藥菌株的根除也有巨大優勢，但該藥物對于非初次殺菌的效果仍值得進一步討論，同時也仍要考慮其強大的殺菌作用是否會產生嚴重的不良反應 [11]。③抗生素的選擇：目前臨床上用于 Hp 根除的抗生素包括硝基咪唑類、大環內酯類、β一內酰胺類、喹諾酮類、四環素和呋喃唑酮等，Hp 耐藥也多見于這些抗生素，尤其是一線治療方案中常用的克拉霉素和甲硝唑，耐藥問題尤為突出。四環素由于不良反應較重，故臨床上通常不選擇。因此建議選擇阿莫西林、呋喃唑酮代替以上抗生素。需要強調的是在選擇抗菌藥物時應還考慮個體相關抗菌藥物應用史、HP 根除治療史等，有條件可以行藥敏試驗指導臨床用藥。

2.2以鉍劑為基礎四聯療法目前推薦鉍劑四聯 （PPI+鉍劑+2種抗生素）作為主要的經驗性根除H.pylori治療方案[7]。中南大學湘雅醫院一項納入136位患者的臨床研究[12]顯示：四聯組 Hp 根除率為88.7 L%，三聯組 Hp 根除率為73.02%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）;四聯組不良反應發生率為12.9%，三聯組不良反應發生率為11.11%，差異無統計學意義。盡管該項研究表明四聯療法根除率高于三聯療法，但是仍然達不到京都共識建議的90%以上[13]。目前已有將鉍劑、四環素和甲硝唑置于同一膠囊中的新型制劑（Pylera），由該制劑+PPI 組成的10 d 經典鉍劑四聯方案在歐洲臨床中心的研究中按方案（Per-protocol， PP）分析根除率為93%，按 ITT 分析根除率為80%，而作為對照的標準三聯方案的7 d 根除率僅分別為70%和 55%[14]，但該制劑目前費用較高，推廣應用時也應考慮患者實際的經濟水平。

2.3非鉍劑四聯療法由于鉍劑在國外一些國家難以獲得，且安全性存在較大爭議，故學者提出了不含鉍劑的四聯療法，包括序貫療法（前5 d 或7 d PPI+阿莫西林，后5 d 或7 d PPI+克拉霉素+甲硝唑）、伴同療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑，療程7～14 d）和混合療法（前5 d 或7 d 采用序貫療法方案，后5 d 或7 d 采用伴同療法方案）。①序貫治療：我國克拉霉素和甲硝唑耐藥率均較高，聯合耐藥率已超過15%，當患者存在雙重耐藥時，該方案相應變成 PPI+阿莫西林二聯療法，治療效果不理想。隨著 HP 對克拉霉素、甲硝唑耐藥率，尤其是雙重耐藥率的上升，序貫療法已經遭到淘汰[15]。②混合療法：混合療法應用藥物種類較多，且治療方案較復雜，臨床實際應用時難以獲得較好的患者依從性。隨著幽門螺桿菌耐藥性逐年上升，混合療法的效果不盡人意。《MaastrictV/Florence 共識》[16]及《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[7]均不建議選擇混合療法作為初次治療的首要選擇。③伴同療法：常用藥物為 PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑，療程7～14 d，也有部分學者根據地區耐藥率的不同提出了改進方案，將耐藥率較高的甲硝唑替換成左氧氟沙星等。山東大學一項研究[17]顯示：ITT分析時，伴同方案和含鉍劑方案對 Hp 的根除率分別為85.6%、85.3%。伴同方案與以鉍劑為基礎四聯療法療效相似，但是該方案應用的抗生素種類較多，治療失敗后抗生素選擇余地較小，給后期的補救治療造成了困難。因此，除非患者有應用鉍劑的禁忌，經驗治療仍應盡可能使用鉍劑四聯方案。目前，我國暫無大樣本數據支持將伴同療法作為首選方案。

2.4高劑量二聯療法由于以鉍劑為基礎四聯療法不良反應發生率較高，此外，在日本等一些國家，鉍劑無法用于治療，故不含有鉍劑的高劑量二聯療法是值得被期待的。高劑量二聯療法（HDDT）定義為阿莫西林≥2.0 g /d，增加阿莫西林和 PPI 的給藥頻率為每天3～4次，或同時調整阿莫西林和 PPI 為每天4次。我國一項關于亞洲人群 HDDT、BQT、ST、 CT、HT、對幽門螺桿菌感染的療效和安全性的 meta分析[18]顯示：HDDT 的根除率最高，同時在降低不良反應方面，HDDT 具有較好的臨床效果。總體而言，對亞洲人口來說，14 d 的 HDDT 似乎是治療幽門螺桿菌的最優一線療法，其根除率高，不良事件發生率較低。但是關于高劑量二聯療法的臨床研究仍不足，同時國內外并沒有一個明確的劑量及給藥頻率。因此，該方案的有效性仍有待于大樣本臨床實驗驗證。

2.5中藥或中成藥輔助治療中醫中藥是我國傳統醫學，中醫藥治療在根除幽門螺桿菌方面有獨特優勢。已有體外實驗證明黃芪、金銀花、板藍根等20余種中藥材具有殺抑幽門螺桿菌的作用[19]。胡伏連[20]等學者設計 PCM 組（泮托拉唑40 mg bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑400 mg bid）、溫胃舒+PCM 組、養胃舒+PCM 共三組多中心隨機對照實驗，HP 根除率、胃潰瘍愈合率分別是57.2%、62.2%、60.3%，61.9%、100%、86.4%，并且溫胃舒+PCM 組和養胃舒+PCM 組患者腹部癥狀緩解率也高于 PCM 組。眾多體內臨床試驗均證實了中西醫結合的治療方式在根除幽門螺桿菌方面有優勢，盡管目前對該方式是否能顯著提高 HP 根除率仍缺少有力數據，但可以認為中藥可以增加患者腹痛、腹脹等癥狀的緩解率。

2.6益生菌輔助治療益生菌作用機制如下：①益生菌可產生乙酸、丙酸等有機酸，降低胃內 PH值，減弱尿素酶的活性，增加胃酸的抑菌效果，抑制 HP 生長;②益生菌也可分泌蛋白，定植于體內，減少病原菌與胃腸上皮黏膜細胞接觸，降低 HP 在胃腸上皮腔側的數量，抑制 HP 的定植;③益生菌能改變腸道菌群，可緩解由于應用抗生素后導致的腸道菌群紊亂，減輕治療過程中的不良反應[21]。一項meta 分析[22]顯示益生菌+HP 標準療法可以提高幽門螺桿菌的根除率，同時能降低不良反應發生率。盡管該項研究顯示益生菌具有良好的臨床效果，但是有關益生菌的臨床試驗效果不盡相同，影響因素可能包含益生菌的種類、菌量、應用時間、服藥療程等。目前并無大樣本研究數據顯示益生菌在提高HP根除率方面有明顯改善，但是大部分相關臨床試驗均證實在益生菌在降低胃腸道不良反應方面有積極作用。

3 結論

中國作為幽門螺桿菌高感染率國家，在幽門螺桿菌的研究中做出了重要成就。隨著幽門螺桿菌根除的適應癥擴大到“被證實有 HP 感染”，我國幽門螺桿菌防治工作重點應從是否需要根除 HP 轉移至如何安全高效的根除 HP。在我國的高耐藥地區，含鉍劑的經典四聯方案已成為一線治療方案。此外，中藥或者益生菌輔助治療及其他有效的治療方案也是該領域的研究熱點，在努力尋找具有普適性方案的同時，有條件的區域也應根據當地人群的耐藥性、自然環境等因素提出個性化治療方案。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》也提出有效的疫苗無疑是預防幽門螺桿菌的最佳選擇，但是目前有關疫苗的研究尚未完成，這或許對幽門螺桿菌根除治療具有里程碑式意義。

參考文獻

[1] Potamitis Georgios S and Axon Anthony T R. Helicobacterpylori and Nonmalignant Diseases.[J]. Helicobacter， 2015，20 Suppl 1：26-9.

[2] DanuteRa?uka ‐Ebela and Bianca Giupponi and FrancescoFranceschi. Helicobacter pylori and extragastric diseases[J]. Helicobacter， 2018， 23： n/a-n/a.

[3]張萬岱 ， 胡伏蓮 ， 蕭樹東 ， 等. 中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調查[J].現代消化及介入診療 ， 2010，15（5）：265-270.

[4] HodaM. Malaty. Epidemiologyof Helicobacterpylori infection[J]. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology， 2006， 21（2）： 205-214.

[5]中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見（2019年 ， 上海）[J].中華消化雜志 ， 2019， 45（5）：310-316.

[6] 成虹 ， 胡伏蓮 ， 謝勇 ， 等.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響—全國多中心臨床研究[J].胃腸病學 ， 2007（09）：525-530.

[7] 劉文忠 ， 謝勇 ， 陸紅 ， 等.第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].中華消化雜志 ， 2017， 37（6）：364-378.

[8]陳羽 ， 吳禮浩 ， 何興祥.中國序貫療法與三聯療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析[J].世界華人消化雜志 ， 2009， 17（32）：3365-3369.

[9] EnzoIerardi，GiuseppeLosurdo，RosaFedericaLaFortezza， et al. Optimizing proton pump inhibitors in Helicobacter pylori treatment： Old and new tricks to improve effectiveness[J]. World Journal of Gastroenterology， 2019，25（34）：5097-5104.

[10] Echizen Hirotoshi. The First -in -Class Potassium - Competitive AcidBlocker，VonoprazanFumarate： Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations.[J]. Clinical pharmacokinetics， 2016， 55（4）： 409-18.

[11]羅宏麗 ，肖順林 ， 李秀英 ， 等.沃諾拉贊與質子泵抑制劑根除幽門螺桿菌效果及安全性的 Meta 分析[J].中國全科醫學 ， 2019， 22（29）：3580-3585.

[12]徐美華 ， 張桂英 ， 李常娟.含鉍劑四聯一線治療方案根除幽門螺桿菌療效觀察[J].浙江大學學報（醫學版）， 2011， 40（3）：327-331.

[13]劉文忠.“幽門螺桿菌胃炎京都全球共識”解讀[J]. 胃腸病學 ， 2015， 20（8）：449-456.

[14] Peter Malfertheiner et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium， metronidazole， and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy： a randomised， open-label， non-inferiority， phase 3 trial[J]. The Lancet， 2011， 377（69）： 905-913.

[15] Graham David Y and Dore Maria Pina. Helicobacter pylori therapy： a paradigm shift. [J]. Expert review of anti - infective therapy， 2016， 14（6）： 577-85.

[16] P Malfertheiner et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report[J]. Gut， 2017， 66（1）： 6-30.

[17]李月月 ， 左秀麗 ， 季銳 ， 等. 10天伴同、序貫及含鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌效果的隨機對照研究[J].山東大學學報（醫學版）， 2014， 52（07）：45-49.

[18] Xu Huimei et al. Comparative efficacy and safety of high- dose dual therapy， bismuth-based quadruple therapy and non-bismuth quadruple therapies for Helicobacter pylori infection： a network meta-analysis.[J]. European journal of gastroenterology & hepatology， 2020，

[19]杜平華 ， 朱世真 ，呂品. 20種中藥材對幽門螺桿菌體外抗菌活性的研究[J].中藥材 ， 2001， 26（3）：188-189.

[20] “溫胃舒或養胃舒治療幽門螺桿菌相關性慢性胃炎和消化性潰瘍”全國多中心臨床研究科研協作組 ， 王蔚虹 ， 胡伏蓮 . 溫胃舒或養胃舒治療幽門螺桿菌相關性慢性胃炎和消化性潰瘍的全國多中心臨床研究 [J]. 中華醫學雜志 ， 2010， 95（2）： 75-78.

[21] 陳云華 ， 汪春蓮 ， 謝云 . 幽門螺桿菌致病機制及益生菌防治作用的研究進展 [J]. 世界華人消化雜志 ， 2007， 15（25）： 2690-2697.

[22] 陳蓮香 ， 舒建昌 ， 何香花 . 益生菌對幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍治療有效性的 Meta 分析 [J]. 中國微生態學雜志 ， 2020， 32（12）： 1391-1396.

（ 收稿日期：2021-7-11 接受日期：2021-8-25）