垂體瘤患者血清AGR2水平表達及其臨床意義分析

邵國平,沈 婷,居悅俊,孔穎宏?

(1.常熟市第二人民醫院 神經外科,江蘇 常熟 215500;2.常熟市第二人民醫院 內分泌科,江蘇 常熟 215500)

0 引言

垂體瘤是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤之一,患病率約為17%[1]。大約一半的垂體瘤分泌不同的垂體激素,最常見的是泌乳素(PRL)、生長激素(GH)或促腎上腺皮質激素(ACTH),按其分泌激素不同分成不同的類型[2],臨床表現各異,多數生長緩慢,但仍有少數表現為侵襲性生物學行為[3]。垂體瘤在組織學上雖然是良性的,但它們具有強大的內分泌作用;同時部分垂體瘤侵襲性生長速度快,對常規手術及放射、藥物治療等無反應,這些導致垂體瘤患者生存時間的縮短和死亡率的上升[4]。因此,早期發現垂體瘤侵襲和及時治療很重要。前梯度蛋白2(AGR2)是一種蛋白質二硫鍵異構酶,通常位于內質網中,但據相關報道AGR2也可以位于不同的細胞區域中,例如細胞質、質膜和細胞外環境,此外在癌癥環境中亦發現AGR2蛋白的存在[5]。因AGR2蛋白能夠在人類的血液及尿液中被檢測出,故能表明其潛在的臨床利用價值[6]。近期關于AGR2的綜述顯示,AGR2涉及人類多種疾病,尤其是在癌癥中出現表達異常[7],但目前關于血清AGR2與垂體瘤的研究較為少見。本研究旨在探究垂體瘤患者血清 AGR2水平表達及其臨床意義,具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

研究對象為常熟市第二人民醫院神經外科及內分泌科2014年5月—2020年10月收治的70例垂體瘤患者,其中男性34例、女36例。另選同期于該院體檢的健康志愿者70例設為對照組,其中男37例、女33例。本研究方案經常熟市第二人民醫院倫理委員會審批通過,患者知情同意后簽署知情同意書。入選標準:①年齡大于18周歲;②垂體瘤診斷明確且經手術明確病理。排除標準:①患有垂體瘤以外的其他腫瘤;②合并有急性感染(如肺部感染等);③肝、腎功能損害;④罹患自身免疫性疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集

收集患者一般資料及部分檢驗指標(CA199和CA125等),采集兩組研究對象空腹靜脈血5 mL,4 000 r/min離心10 min,分離血清后將樣本置于-80 ℃冰箱保存(海爾,中國)。垂體瘤侵襲性分級采用Knosp分級[8]。

1.2.2 試劑/儀器

測量血清樣品中AGR2的水平使用商品化的試劑盒(武漢中美科技有限公司,中國)。AGR2的測量均采用酶鏈免疫法,檢測儀器為FreeRolyZer(帝肯,瑞士)。

1.3 統計學分析

應用SPSS 22.0進行統計學分析,符合正態分布計量資料采用(x±s)描述,非正態分布采用四分位數描述;正態分布兩組間比較采用t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,非正態分布兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料以描述,兩組比較采用卡方檢驗,繪制受試者工作特征曲線(ROC)分析 AGR2對垂體瘤及垂體瘤侵襲性的預測價值,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 兩組患者一般情況

對照組年齡為25～85歲,平均44(56,63)歲;垂體瘤組年齡為22～79歲,平均44(53,58)歲;兩組性別、年齡及腫瘤指標比較未見顯著統計學差異(見表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 垂體瘤組及對照組的血清AGR2表達水平

垂體瘤組患者血清AGR2的表達水平(267.44±80.21)(ng/mL)顯著高于對照組(148.61±66.49)(ng/mL),差異有統計學意義(t=9.943,P<0.001)(見圖1)。

圖1 兩組患者血清AGR2表達水平

2.3 血清AGR2在不同臨床特征的垂體瘤患者中的表達水平

垂體瘤組患者腫瘤直徑5～23 mm,平均(15.38±3.61)mm,其中微腺瘤與大腺瘤的AGR2表達無明顯差異,不同病理分型的垂體瘤患者AGR2表達水平亦無統計學差異。但侵襲性垂體瘤患者AGR2表達水平顯著高于非侵襲性垂體瘤患者,差異有統計學意義(t=2.217,P=0.038)(見表2)。微腺瘤(直徑<10 mm)及無功能(NF)垂體瘤的血清AGR2顯著高于對照組(t=7.816/t=6.117,P<0.001)(見圖2)。

圖2 AGR2在微腺瘤及無功能垂體瘤的表達水平與對照組的比較

表2 血清AGR2在不同臨床特征的垂體瘤患者中的表達水平

2.4 血清AGR2表達水平對垂體瘤的預測價值分析

經 ROC曲線分析:AGR2表達水平對垂體瘤有明顯預測敏感度為61.43%、特異度為98.57%(P<0.000 1);其對垂體瘤侵襲性預測的敏感度為19.05%、特異度為96.43%(P=0.044)(見圖3-4)。

圖3 血清AGR2表達水平對垂體瘤預測的ROC曲線分析

圖4 血清AGR2表達水平對垂體瘤侵襲性預測的ROC曲線分析

3 討論

垂體瘤的診斷雖然由于MRI的廣泛應用而得到提升,但尸檢垂體瘤的發現率遠高于流行病學的調查結果[9],像無功能微腺瘤的發現還是比較困難的,因此需要有效的生物學指標來預測垂體瘤的發生,為疾病的臨床診治提供新方向。根據OMICs平臺目前的數據,AGR2 可能是一個能用于癌癥診斷和評價癌癥預后的生物標志物,可以開發兼具特異性和靈敏性的檢測AGR2的診斷工具,以便使用體液進行早期的癌癥診斷[5]。AGR2與其他生物標志物的結合可能會增加檢測癌癥的敏感性和特異性,這已在卵巢癌的早期檢測中得到證實[10]。目前也有研究表明,使用血清樣品中AGR2診斷垂體瘤的敏感性為91.4%、特異性為65.0%,但未對侵襲性垂體瘤作進一步的闡述[11]。本研究通過ROC曲線表明,AGR2表達水平對垂體瘤的預測有明顯優勢。目前AGR2在垂體瘤中的作用尚不清楚,AGR2在垂體瘤細胞中的分布或擴散到血清中的途徑也不清楚。在這項研究中,發現血清AGR2表達水平同時對垂體瘤侵襲性有一定的預測價值,盡管其敏感性不是很高,這與既往其他腫瘤中的研究結果類似,AGR2對腫瘤的預測可能需要聯合其他生物標記物[12]。在臨床實踐中,無功能的微腺瘤是最難診斷的,由于沒有臨床表現,本研究顯示在微腺瘤或無功能的垂體腫瘤中,血清AGR2的水平相對于正常體檢樣本也是顯著升高的,這表明對于無激素異常的微腺瘤的早期診斷,檢測AGR2 的血清水平可能是一個潛在的選擇。盡管如此,仍需要多中心的一個大血清樣本量的研究來確認目前獲得的結果,并闡明血清AGR2表達對垂體瘤中產生影響的生物學機制。

綜上所述,血清AGR2是對垂體瘤及侵襲性垂體瘤有一定預測價值的生物標記物,在臨床實踐中應該得到一定的重視。