對1例使用克唑替尼進(jìn)行治療的MET突變型晚期肺腺癌病例的報道

趙 青，張 哲，楊雨佳，蔡鑫翼，廖天天，祝朝富★

(1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川 成都 610075 ；2. 云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650504)

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的癌癥。近年來，隨著靶向治療的廣泛應(yīng)用，肺腺癌的治療效果得以顯著提升?？诉蛱婺嶙鳛橐环N口服小分子TKI靶向藥物，主要用于ALK 融合及ROS1 融合非小細(xì)胞肺癌的治療。本文報道的病例是一位肺腺癌伴椎體轉(zhuǎn)移MET 基因突變的患者，與患者及家屬充分溝通后，對患者進(jìn)行了6 個周期的單藥培美曲塞二鈉化療( 靜脈滴注，0.7 g/ 次，1 次/3 周)。但治療后患者的病情加重，隨后其自行購買克唑替尼進(jìn)行靶向治療，取得了較為理想的效果。

1 病例資料

患者女，60 歲，2018 年受外傷后常規(guī)行胸部、腰椎CT 發(fā)現(xiàn)左肺上葉占位及L2椎體壓縮性骨折。住院后行L2椎體穿刺活檢，病理查見異性細(xì)胞，考慮為惡性腫瘤細(xì)胞。結(jié)合臨床CT 肺部占位特點(diǎn)考慮肺部來源的可能。為進(jìn)一步明確診斷，患者于2018 年11 月行CT 引導(dǎo)下左肺占位穿刺活檢術(shù)+ 微波消融術(shù)+ 腰椎骨水泥注入術(shù)，術(shù)后免疫組化檢查提示：腫瘤細(xì)胞Ki67(+，約40%)、TTF-1(+++)、CK7(++)、P63(-)、P40(-)、PDL1(+)、CK20(-)、Pgp(++)、GSTπ(-)、TS(+)、TOPOII(+，2 級 )、MRP(+)、Syn(-)、Cga(-)、CD56(-)。結(jié)合患者的實(shí)際情況，建議其進(jìn)行肺癌靶向基因檢測[1-2]，結(jié)果顯示其存在MET 突變基因。反復(fù)與患者溝通后，其仍然拒絕一切系統(tǒng)治療。2019 年3 月，患者出現(xiàn)不明原因的乏力，活動后加重，行PET/CT 檢查提示：1）左肺上葉前段不規(guī)則軟組織占位，代謝增高，傾向于肺癌；2）左肺門淋巴結(jié)增大，攝取增高，考慮為左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3）L2椎體骨質(zhì)呈壓縮性改變，內(nèi)見高密度填充影，鑒于患者有腰椎骨折及骨水泥治療史，具體應(yīng)結(jié)合專科情況；4）雙側(cè)髂骨見高密度結(jié)節(jié)影，隨訪排除轉(zhuǎn)移。溝通后，結(jié)合患者及家屬意見，進(jìn)行單藥化療，從2019 年3 月至2019 年7 月共進(jìn)行了6 周期的培美曲塞二鈉靜脈單藥化療( 靜脈滴注，0.7 g/ 次，1 次/3 周)，化療過程順利，期間復(fù)查提示病情穩(wěn)定。2019 年8 月復(fù)查胸部CT 提示局部病灶進(jìn)展（見圖1），建議患者換方案繼續(xù)進(jìn)行化療或到外院進(jìn)行局部放療，患者拒絕繼續(xù)化療后出院。結(jié)合既往基因檢測結(jié)果，患者2019 年8 月21 日于院外自行購買克唑替尼進(jìn)行口服靶向治療（250 mg/ 次，2 次/d）。2019年9 月復(fù)查CT 提示PR（見圖2），之后2 ～3 個月復(fù)查一次，2020 年4 月復(fù)查提示SD（見圖3）?；颊呃^續(xù)院外口服克唑替尼進(jìn)行靶向治療。2020年10 月及2021 年1 月復(fù)查均提示SD（見圖4、圖5）。服藥期間，患者未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)?；颊邚?019 年8 月開始口服克唑替尼進(jìn)行治療至今。據(jù)統(tǒng)計，采用克唑替尼進(jìn)行治療的c-MET 突變晚期肺腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期約為7.4個月[3]。本例患者的無進(jìn)展生存期已達(dá)17 個月，且目前仍在繼續(xù)隨訪中。

圖1 2019 年8 月15 日患者的胸部CT 影像

圖2 2019 年9 月27 日患者的胸部CT 影像

圖3 2020 年4 月7 日患者的胸部CT 影像

圖4 2020 年10 月13 日患者的胸部CT 影像

圖5 2021 年1 月26 日患者的胸部CT 影像

2 討論

目前，全世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和致死率均居高位。2020 年，全球約有1930 萬例新發(fā)癌癥病例和近1000 萬例癌癥死亡病例，其中肺癌的發(fā)病率及肺癌患者的病死率分別為11.4%、18%[4]。近年來，隨著分子靶向治療學(xué)相關(guān)研究的不斷深入，精準(zhǔn)、個體化的靶向治療在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。MET 基因是非小細(xì)胞肺癌的腫瘤驅(qū)動基因之一。吳一龍[5]的研究發(fā)現(xiàn)，有0.9%的中國肺腺癌患者存在MET 14 外顯子突變。MET 14 外顯子編碼的蛋白質(zhì)c-Met 是肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的酪氨酸激酶受體，它與肝細(xì)胞生長因子結(jié)合后可調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、遷移及對血管的侵襲[6-7]。在正常情況下，它能夠促進(jìn)正常組織的生長、修復(fù)，一旦發(fā)生突變，調(diào)節(jié)不受控制后，就可變成腫瘤細(xì)胞的驅(qū)動基因，從而促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。與MET 基因相關(guān)的基因異常狀態(tài)主要包括MET 14 外顯子跳躍突變、MET 基因擴(kuò)增和蛋白過度表達(dá)三種情況。有研究顯示，出現(xiàn)中、高度MET 基因擴(kuò)增現(xiàn)象的晚期非小細(xì)胞肺癌患者其使用克唑替尼進(jìn)行治療的有效率為41.7%，其普遍能夠耐受克唑替尼，且不良反應(yīng)亦在可接受的范圍內(nèi)[8]。但上述研究結(jié)果尚缺乏大樣本臨床研究的支持。有研究表明，存在MET 14 外顯子突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用克唑替尼進(jìn)行治療的效果較好，但目前尚無法確認(rèn)MET 14 外顯子突變是否是其取得顯著療效的主要原因[9]。根據(jù)作用位點(diǎn)的不同可將靶向治療藥物分為三大類，即抗HGF單克隆抗體藥物、抗c-Met 單克隆抗體藥物和小分子TKI 藥物。其中小分子TKI 藥物是目前臨床上研究的重點(diǎn)，而克唑替尼屬于多靶點(diǎn)的小分子TKI 藥物，其主要作用于ALK、ROS1、MET 等[7]。此藥于2013 年1 月由國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 批準(zhǔn)用于對ALK 陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療[10]。目前，此藥主要用于Ⅳ期ALK 融合非小細(xì)胞肺癌的治療及Ⅳ期ROS1 融合非小細(xì)胞肺癌的治療[11]。對于MET 突變是否能夠成為下一個精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)，臨床上還需要進(jìn)一步探究。有研究指出，隨著靶向治療技術(shù)的發(fā)展，MET 基因突變將會成為非小細(xì)胞肺癌重要的治療靶點(diǎn)。2020 世界肺癌大會線上會議中專門設(shè)置了“靶向治療MET”專題，并發(fā)布了有關(guān)MET 基因異常流調(diào)、檢測和治療的最新數(shù)據(jù)。其中全球Ⅱ期臨床研究GEOMETRY Mono-1(NCT02414139)的結(jié)果顯示，用卡馬替尼對亞裔MET Ex14 跳躍非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療的效果確切，且安全性較高。Ⅱ期VISION 研究（NCT02864992）的結(jié)果顯示，Tepotinib 可使腦轉(zhuǎn)移患者的病灶縮小。目前，可作用于MET 的靶向藥物有克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼（賽沃替尼）、Tepotinib、Capmatinib、Glesatinib、Merestinib 等[12]。在 今年6 月22 日，賽沃替尼作為國內(nèi)首個MET 抑制劑已經(jīng)獲批上市。最新的臨床研究顯示，用賽沃替尼進(jìn)行治療的70 例存在MET 外顯子14 跳躍突變的晚期肺癌患者其治療后病情的客觀緩解率為42.9%，病情控制率為82.9%，中位病情緩解持續(xù)時間為8.3 個月，其中7 例患者（10%）的病情緩解持續(xù)時間至少達(dá)到了12 個月。治療后，這些患者的中位無進(jìn)展生存期為6.8 個月，其治療后6 個月和治療后12 個月的無進(jìn)展生存率分別為52% 和31.9%，其中位總生存期（OS）為12.5 個月[13]。據(jù)統(tǒng)計，使用克唑替尼進(jìn)行治療的MET 突變型晚期肺腺癌患者其治療后的中位無進(jìn)展生存期為7.3 ～7.4 個月，其常見的不良反應(yīng)包括視力障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、惡心等。相關(guān)的研究表明，用克唑替尼治療MET 突變型晚期肺腺癌可取得較為理想的效果[3，14-15]。

綜上所述，使用克唑替尼治療MET 突變型晚期肺腺癌的效果較好，且安全性較高。