當歸補血湯防治腫瘤化療患者骨髓抑制臨床療效Meta分析

陳詩嘉，孫 姝，楊光靜，簡 鳳

(1.成都中醫藥大學 護理學院，四川 成都 610072；2.成都中醫藥大學附屬醫院， 四川 成都610072；3.重慶市中醫院，重慶 400021)

據全球數據統計，惡性腫瘤是導致人類死亡的主要原因，近年來，惡性腫瘤的患病率與死亡率迅速增長，已經成為威脅現代人類健康的首要疾病[1]。我國作為腫瘤高發國家，每年新增腫瘤患者數量占全球的20%[2]。化療作為目前治療癌癥最有效的手段之一，為多數惡性腫瘤患者使用，化療能使患者臨床獲益，但是化療藥物的低選擇性決定了其在發揮治療作用同時也會抑制正常骨髓細胞的活性，故惡性腫瘤化療患者骨髓抑制發生率較高，可對患者治療進程、疾病預后及生活質量造成不良影響[3]。當歸補血湯為李東垣組方，目前已有多項臨床試驗表明其對惡性腫瘤化療患者骨髓抑制有較好的防治效果，但尚缺乏高質量的循證依據，故本研究旨在對當歸補血湯防治腫瘤化療患者骨髓抑制的效用進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索建庫至2021年4月中文數據庫CBM、CNKI、萬方、維普及外文數據庫Web of science、Embase、The cochrane library、Pubmed內以當歸補血湯干預腫瘤化療患者的隨機對照試驗。中文檢索式以Sinomed為例：

#1(“當歸補血湯”[加權：擴展]) AND (“骨髓抑制”[常用字段：智能])；

#2(“當歸補血湯”[加權：擴展])AND ( “癌”[常用字段：智能] OR “腫瘤”[常用字段：智能]) AND “隨機”[全部字段：智能]；

#3 “當歸補血湯”[加權：擴展] AND(“化療”[常用字段：智能])

#4 #1 OR #2 OR #3

外文檢索式以Pubmed為例：((“danggui buxue decoction”[Supplementary Concept]) AND ((chemotherapy) OR (chemo))) AND (random)。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究設計為RCT，中/英文。(2)研究對象為惡性腫瘤化療患者。(3)干預措施：干預組服當歸補血湯或是對照組基礎上加服當歸補血湯或加味補血湯；對照組使用該病常規化療方案。(4)結局指標：①骨髓抑制改善情況(WHO抗腫瘤藥物副反應分級標準)；②血細胞比較(白細胞、血紅蛋白、血小板)；③臨床癥狀改善情況(《中藥新藥臨床研究指導原則》)：患者臨床癥狀及體征消失，中醫證候積分降低≥70%為顯效；患者癥狀體征得到改善，中醫證候積分降低≥30%為有效；患者癥狀體征未改善，中醫證候積分減少<30%為無效，總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%[4]；④免疫功能(CD3+、CD4+、CD8+)。

1.2.2 排除標準 文獻質量過低，評價等級為C；重復發表。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名研究員根據納入排除標準獨立進行文獻篩選，導入軟件EndnoteX9進行文獻管理，瀏覽文題、摘要及全文后對納入文獻進行復核與討論，如存在分歧，尋求第三方意見解決，資料提取內容主要包括：作者、研究地區、發表年份、研究對象信息、樣本量、干預措施、隨訪時間、結局指標等。

1.4 質量評價

根據干預性研究系統評價手冊[5]進行評價，文獻質量評價由2名研究人員獨立進行，結果核對時若有分歧經討論無法解決，則尋求第3位研究者的意見，最終達成一致。主要評價條目為：隨機方式、分配隱藏、盲法、結果數據完整性及其他偏倚。逐篇進行評價，根據最終每個條目存在的風險情況判斷納入研究的質量等級，分為A、B、C 三級。

1.5 統計學分析

以Revman 5.3軟件進行分析，根據異質性檢驗結果，選擇固定或隨機效應模型。二分類變量以相對危險度(RR)作合并效應量，連續性變量可選擇均數差(MD)作合并效應量，單位不一致，則選擇標準化均數差值(SMD)。Stata16.0制作漏斗圖并進行Egger’s、Begg’s檢驗反映是否對稱。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

使用文獻管理軟件對各數據庫檢索結果進行整合，共449篇，經去重、納入及排除標準篩選及閱讀全文，最終納入文獻10篇[6-15]，見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入研究基本特征及偏倚風險

納入10篇隨機對照試驗設計研究，研究對象共677例，試驗組338例，對照組339例，試驗組平均年齡44.86歲，對照組平均年齡43.4歲。涉及乳腺癌文獻6篇[6，8-9，12，14，15]，惡性骨腫瘤1篇[7]，大腸癌4篇[8-9，14-15]，胃癌4篇[8-9，14-15]，肺癌5篇[8-9，13-15]，食道癌2篇[9，14]，結直腸癌2篇[10-11]。納入研究基本特征見表1，5項研究[7-11]使用隨機數字表進行隨機，5項[6，12-15]未提及隨機方法，1項研究[6]報道了失訪脫落，1項研究[7]進行了分配隱藏。因該干預方式較難對干預對象實施盲法，故只評價是否對數據收集及評估者實行盲法。所有納入研究均數據完整，且基線資料可比，納入研究偏倚風險見圖2、圖3。

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發生率 有8篇文獻[6-7，9-12，14-15]以骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度出現例數為結局指標。王玉等[10]研究因是以同一患者各項指標中骨髓抑制程度最嚴重的分度確定為該患者的骨髓抑制分度，故無法進行Meta分析。對7篇文獻采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發生率低于對照組[RR=0.26，95%CI(0.17，0.38)，P<0.000 01，I2=0%]，與王玉等[10]研究結論一致。見圖4。

圖3 納入研究偏倚風險評估結果-匯總圖

2.3.2 血細胞比較 共7篇文獻[7-8，10，12-15]結局指標為WBC、HB、PLT計數。以隨機效應模型對納入研究進行Meta分析，結果顯示化療后試驗組的WBC[MD=1.07，95%CI(0.42，1.73)，P=0.001，I2=94%]、HB[MD=16.76，95%CI(8.4，25.11)，P<0.001，I2=89%]、PLT[MD=30.51，95%CI(19，42.02)，P<0.000 01，I2=90%]水平較對照組明顯改善。見圖5、圖6、圖7。

2.3.3 臨床癥狀 6篇文獻[7-9，11，14-15]以臨床癥狀改善率為結局指標。肖遙等[11]研究因以中醫癥狀積分來評價臨床癥狀改善情況，故無法納入Meta分析，采用固定效應模型對5篇文獻進行分析后，結果顯示試驗組較對照組在臨床癥狀改善方面更優[RR=1.52，95%CI(1.31，1.78)，P<0.000 01，I2=33%]，與肖遙等[11]研究結論一致。見圖8。

2.3.4 免疫功能 5項研究[8-11，13]報道了當歸補血湯對腫瘤化療患者免疫功能的干預效果。結果顯示試驗組患者CD3+[MD=9.12，95%CI(5.89，12.34)，P<0.000 01，I2=87%]、CD4+[MD=6.87，95%CI(4.04，9.7)，P<0.000 01，I2=88%]細胞水平較對照組升高，CD4+/CD8+較對照組改善[MD=0.58，95%CI(0.23，0.93)，P=0.001，I2=97%]。見圖9、圖10、圖11。

圖4 Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發生率

圖5 白細胞水平

圖6 血紅蛋白水平

圖7 血小板水平

圖8 臨床癥狀

圖9 CD3+細胞水平

圖10 CD4+細胞水平

圖11 CD4+/CD8+細胞水平

2.4 敏感性及發表偏倚分析

改變各合并效應量統計方法(固定效應模型和隨機效應模型)，經觀察，本研究敏感性分析前后結果基本一致，說明研究結果穩定，詳見表3。因未有結局指標下納入文獻達10篇，故不適宜以漏斗圖進行發表偏倚分析。

3 討論

化療作為癌癥患者的常用治療手段，在抑制或殺滅癌細胞的同時會影響正常細胞的功能。骨髓抑制為化療過程中最常出現的毒副作用之一，據統計，化療患者出骨髓抑制的概率達80%[16]，使周圍血細胞數量減少，可表現為感染、貧血和出血。中性粒細胞與白細胞的減少最為常見，中性粒細胞減少伴發熱(FN)是最主要的臨床并發癥，中性粒細胞和白細胞數的下降程度、持續時間與繼發性感染呈正相關，與死亡風險也直接相關。目前西醫防治骨髓抑制，主要用重組人粒細胞刺激因子與聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子，但前者需多次用藥，反復注射增加了患者痛苦，后者價格昂貴，且兩種藥物均有骨骼肌肉疼痛、惡心、乏力等不良反應。

中醫將骨髓抑制歸為“虛勞”“血虛”[17]，氣血虧虛為其主要的病理表現[18]，當歸補血湯為李東垣組方，出自《內外傷辨惑論》，主要由當歸、黃芪以1∶5比分煎制而成，可補氣生血[19]，作為一種傳統中藥，已被廣泛應用于治療血虛。黃芪主要化學成分中的黃酮類成分、芒柄花素、芒柄花苷及皂苷類成分可增強免疫力、抗菌抗缺血[20-22]；當歸中含有阿魏酸和藁本內酯可調節免疫、抗氧化、增強免疫功能[23-24]；靳如娜等[25]對當歸補血湯發揮補血功效的活性成分進行分析，發現多糖組分為其發揮作用主要活性成分，當歸富含當歸多糖，作用強于黃芪多糖；黃芪中主要起到補血作用的組分為黃芪皂苷和異黃酮，利于紅細胞和造血干細胞的生成[26]，確具有促進造血、氣血雙補之效，可防治腫瘤患者化療后的骨髓抑制，改善患者臨床癥狀，使患者食欲減退、疲乏無力、焦慮不安、胸悶、心悸等癥狀得到緩解，降低不適癥狀發作頻率，從而改善患者預后，減少感染，降低患者死亡風險。

3.1 當歸補血湯改善腫瘤化療患者骨髓抑制的效果

本Meta分析結果顯示，當歸補血湯可降低化療患者骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度發生率，提升白細胞、血紅蛋白及血小板水平，多項實驗研究數據表明，當歸補血湯可促進造血相關因子 Wnt3 與 Wnt3a 及 SCF 受體 (c-kit)、增殖相關因子 Cyclin D1 與 C-myc、分化相關因子 CD34 mRNA 表達[27-28]，使體外造血微環境中的肌源性干細胞增長并向造血細胞分化。

當歸補血湯還可使患者CD3+、CD4+細胞水平升高，降低CD8+水平，使CD4+/CD8+比值一定程度上增大，患者免疫功能得到改善，這可能與黃芪提取物主要活性成分黃芪甲苷有關，其在抗炎及抗腫瘤方面有較好效果，作用的信號通路為Wnt/β-catenin[29]，已有研究表明其對卵巢癌、非小細胞肺癌異常細胞增殖有抑制調控作用[30-31]，且當歸與黃芪同用，可使黃芪甲苷的達峰時間提前一倍，增強人體對黃芪甲苷的吸收，更易起效[32]，同時，劉吟宇等[8]、王玉等[10]、肖遙等[11]學者的研究還提出當歸補血湯可顯著提高患者的生活質量。

3.2 局限性

(1)文獻質量。本研究納入文獻質量較低，僅1項[7]研究評級為A，其余均為B，且僅檢索了中英文數據庫，未檢索灰色文獻，可能存在檢索不全。

(2)異質性。血細胞水平及免疫功能Meta分析結果異質性較高，分析后發現血細胞Meta分析結果異質性主要來源為王海波[13]的研究，原因為其干預療程為4個化療周期，與其他研究相較而言，干預時間更長，且納入研究對象較多，去除該項研究后，白細胞Meta分析結果[MD=0.65，95%CI(0.52，0.78)，P<0.000 01，I2=0%]，血小板分析結果為[MD=26.03，95%CI(22.78，29.27)，P<0.000 01，I2=34%]。免疫功能CD4+/CD8+分析結果異質性主要來源為王玉[10]及肖遙[11]的研究，原因與其干預措施為使用加味當歸補血湯，再次分析后結果為[MD=0.34，95%CI(0.29，0.39)，P<0.000 01，I2=0%]。

綜上所述，當歸補血湯對防治腫瘤化療患者骨髓抑制有較好作用，但因研究局限，未來仍需開展更多高質量、多中心的隨機對照試驗，以期提高腫瘤化療患者生活質量，為臨床治療提供新思路和新方法。