從肝論治中藥復方聯合化療治療三陰性乳腺癌Meta分析

朱顯鳴，羅 莉，唐東昕

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002；2.貴州省中醫腫瘤傳承與科技創新 人才基地，貴州 貴陽 550002；3.貴航貴陽醫院，貴州 貴陽 550027)

乳腺癌是女性最易患的惡性腫瘤，也是腫瘤相關性死亡的主要原因之一[1]。TNBC是指術后癌組織病理檢查雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和原癌基因Her-2均不表達的乳腺癌[2]，臨床上較其他亞型乳腺癌更易復發、侵襲和轉移。化療作為目前唯一可行的系統化治療[3]，雖然能有效控制TNBC腫瘤體積，起到延緩病情發展的作用，但是患者常出現化療耐藥及相關毒副反應，影響預后及身心健康。研究表明TNBC化療過程中輔以中藥可以增效減毒，降低復發轉移發生率，加強化療療效，提高患者生活質量[4]。

中醫學認為三陰性乳腺癌歸屬于“乳巖”范疇，朱震亨《格致余論》云：“憂怒郁悶，昕夕累積……遂成隱核。”[5]肝主疏泄功能失常，氣郁不散聚結乳房，長此以往漸成乳巖[6]。臨床上使用從肝論治的中藥復方輔助化療治療TNBC，有改善患者臨床癥狀、減少不良反應、提高患者生活質量、降低患者復發率等優點，但也存在研究量本樣小、結果穩定性差、說服力不足等缺點。因此，本研究收集現有從肝論治的中藥復方聯合化療治療TNBC的臨床研究，使用Meta分析評價從肝論治的中藥復方聯合化療治療TNBC的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以中文檢索詞：“三陰性乳腺癌”“中藥復方”“疏肝”“從肝論治”等，英文檢索詞：“Triple Negative Breast Cancer”“Chinese Herbal Compound”“Soothing the Liver”“the Treatment from Liver”等，檢索中國知網(CNKI)、維普(VIP)、Pubmed等數據庫，時間為建庫至2021年4月1日，所有檢索均根據各數據庫采用相應的主題詞、題名或關鍵詞和常用字段進行檢索。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①研究對象：TNBC確診患者；②干預方式：對照組：單純化療，實驗組：對照組+從肝論治的中藥復方；③研究類型：公開發表的隨機對照文獻；④結局指標：TNBC實體瘤近期有效率、生活質量、消化道反應發生率、骨髓抑制發生率、KPS、5年生存率、T細胞亞群計數必須至少包括其中一項指標。

排除標準：①研究對象與TNBC無關；②非臨床隨機對照研究；③研究數據不明確，有明顯錯誤；④試驗組還存在其他中醫手段；⑤無法獲取全文的研究。

1.3 文獻篩選與數據提取

2名研究人員分別按檢索關鍵詞于指定數據庫全面搜集文獻，過程中若對文獻是否該被納入意見不統一，則請第3名研究人員進行裁斷并核對所有文獻是否合格，最終收集每項研究中第一作者姓名、研究年份、樣本量等相關數據，整理并記錄到Excel表格。

1.4 觀察指標

主要觀察兩組治療后的TNBC實體瘤近期有效率、生活質量、消化道反應發生率、骨髓抑制發生率、KPS、5年生存率、T細胞亞群計數。

1.5 統計學處理與質量評價

采用RevMan 5.3軟件對納入研究進行Meta分析。計數資料以相對危險度(RR)及其95%置信區間(CI)表示；計量資料以均數差(MD)及其95%CI表示。當P>0.10，I2<50%時表示文獻異質性無統計差異，采用固定效應模型進行分析；反之，則采取隨機效應模型進行分析。采用 RevMan 5.3 軟件中漏斗圖，檢驗文獻發表偏倚情況。使用RevMan 5.3軟件當中的Cochrane風險評估工具，對符合納入標準的文獻進行風險評估，并繪制偏倚風險總結圖。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

初檢共檢出文獻1 768篇，經過逐一篩選后最終納入22篇文獻，總共納入1 540名患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征

共計納入22篇研究文獻，1 540例研究對象，實驗組(從肝論治為主的中藥復方聯合化療組)772例研究對象，對照組(單純化療組)768例研究對象。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

3 文獻質量評價

本研究納入的22篇文獻研究中有19項研究[10-14，16-28，30]提到隨機分組，其中9項研究[11，16，20，22，24-25，27-29]僅提及隨機分組，9項研究[10，13-14，17-19，23，26，30]明確指出采用隨機數字表法，1項研究[12]明確指出采用隨機數字生成器，有3項研究[9，15，29]未提隨機。5項研究[9，11，16，21，24]涉及“分配隱藏”。22項研究均未詳細提及“實施偏倚”“測量偏倚”。“隨訪偏倚”條目下有1項研究12報告患者脫落情況，并詳細報告脫落原因。22項研究結局指標數據報告均完整，均未報告偏倚。22項研究均未詳細描述是否存在其他偏倚來源。納入文獻偏倚風險見圖2。

4 Meta分析結果

4.1 實體瘤近期有效率

共有21項研究[1-17，18-30]報道了實體瘤近期有效率，實驗組718例研究對象，對照組708例研究對象，經異質性檢驗(P=0.12，I2=28%)，采用固定效應模型，結果顯示[RR=1.46，95%CI：(1.33，1.60)]合并效應檢驗Z=7.84，P<0.000 01，說明試驗組顯著優于對照組。見圖3。

4.2 生活質量

3項研究[11，24，26]使用了SF-36健康調查簡表，實驗組89例研究對象，對照組88例研究對象，經異質性檢驗(P<0.000 01，I2=88%)，采用隨機定效應模型，結果顯示[MD=15.80，95%CI：(14.85，16.76)]合并效應檢驗Z=32.40，P<0.000 01，說明試驗組顯著優于對照組。見圖4。

4.3 消化道反應發生率

共有12項研究[9，13-14，16，18-21，23，25，27，30]報道了消化道反應發生率，實驗組414例研究對象，對照組 414例研究對象，經異質性檢驗(P=0.10，I2=36%)，采用固定效應模型，結果顯示[RR=0.70，95%CI：(0.62，0.79)]合并效應檢驗Z=5.65，P<0.000 01，說明試驗組顯著優于對照組。見圖5。

圖2 納入文獻偏倚風險

圖3 從肝論治中藥復方聯合化療治療TNBC實體瘤近期有效率Meta分析

圖4 從肝論治中藥復方聯合化療治療TNBC生活質量Meta分析

圖5 從肝論治中藥復方聯合化療治療TNBC消化道反應發生率Meta分析

4.4 骨髓抑制發生率

共有11項研究[9，14，16，18-21，23，25，27，30]報道了骨髓抑制發生率，實驗組382例研究對象，對照組381例研究對象，經異質性檢驗(P=0.10，I2=37%)，采用固定效應模型，結果顯示[RR=0.70，95%CI：(0.60，0.81)]合并效應檢驗Z=4.75，P<0.000 01，說明試驗組顯著優于對照組。見圖6。

圖6 從肝論治中藥復方聯合化療治療TNBC 骨髓抑制發生率Meta分析

4.5 KPS

共有3項研究[12，19，28]報道了KPS，實驗組104例研究對象，對照組97例研究對象，經異質性檢驗(P=0.18，I2=42%)，采用固定效應模型，結果顯示[MD=8.80，95%CI：(7.27，10.32)]合并效應檢驗Z=11.30，P<0.000 01，說明試驗組顯著優于對照組。見圖7。

圖7 從肝論治中藥復方聯合化療治療TNBC KPS Meta分析

4.6 5年生存率

共有2項研究[17，22]報道了 5年生存率，實驗組98例研究對象，對照組98例研究對象，經異質性檢驗(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示[RR=1.30，95%CI：(1.08，1.55)]合并效應檢驗Z=2.86，P=0.004，說明試驗組優于對照組。見圖8。

圖8 從肝論治中藥復方聯合化療治療TNBC 5年生存率Meta分析

4.7 T細胞亞群計數

共有4項研究[13，20，23，30]報道了 T細胞亞群計數，實驗組138例研究對象，對照組138例研究對象，經異質性檢驗(P<0.000 01，I2=100%)，采用隨機效應模型，結果顯示[MD=2.44，95%CI：(1.53，3.36)]合并效應檢驗Z=5.25，P=0.004，說明試驗組優于對照組。見圖9。

圖9 從肝論治中藥復方聯合化療治療TNBC T細胞亞群計數Meta分析

5 發表偏倚

運用 RevMan 5.3 軟件對效應指標進行偏倚性檢測，選擇納入研究最多的實體瘤近期有效率進行發表偏倚情況檢測。以RR為橫坐標，lgRR為縱坐標繪制散點圖，結果納入研究基本圍繞中心線分布，多數位于倒漏斗圖偏上位置，基本在95%置信區間內，漏斗圖中散點分布不對稱，且部分散點位于可信限外，提示可能存在發表偏倚。見圖10。

圖10 實體瘤近期有效率發表偏倚漏斗

6 討論

中醫認為“肝”在TNBC的發生發展中占據主導作用，《外科正宗》云：“憂郁傷肝，……致經絡痞澀，聚結成核”，肝主疏泄失常，肝郁氣滯是TNBC發生的根本原因。現代研究也表明TNBC患者多是氣郁體質[29]，有研究通過中醫情志療法對TNBC患者進行輔助干預，在改善患者的免疫功能，提升生活質量方面收效滿意[30]。劉尚義教授在治療乳腺癌時崇尚“疏肝解郁”為基本原則，以佛手、郁金等疏肝中藥熬制的鳳膏輔助治療能有效抑制TNBC的復發轉移，改善相關中醫癥狀[31]。萬宇翔等[32]挖掘中醫復方治療TNBC的組方用藥規律，發現肝氣郁滯是該病的核心環節，柴胡是使用頻次最多的藥物，并多以柴胡、佛手等條達肝氣中藥作為用藥的核心基礎。本研究中以疏肝理氣為治療原則，使用柴胡疏肝散加減治療TNBC[13-15，18，27，29-30]。該方源自明代著名醫家張景岳的《景岳全書》，以柴胡為君疏肝解郁，陳皮、枳殼、香附理氣行氣，芍藥、川芎養血活血行氣。現代醫學研究發現，柴胡中的皂苷A(Saikosaponin A，SSA)可通過參與調節MMP PI3K/AKT /mTOR信號通路，從而抑制TNBC腫瘤細胞的生長、遷徙、轉移[33]，另有實驗研究證實柴胡皂苷D(Saikosaponin D，SSD)能改善小鼠的抑郁行為[34]，以上兩者均證實了柴胡疏肝散治療TNBC的有效性。

《金匱要略》有云：“見肝之病，知肝傳脾。”脾受肝之影響，導致氣血不足不能濡養乳絡，從而加劇TNBC的病程，本研究中以調和肝脾為治療原則，使用逍遙散加減治療TNBC，該方以柴胡為君疏肝解郁，當歸補血活血，白芍養肝柔肝，白術健脾益氣[12，16-17，22-23，26，28]。陳建萍教授[35]認為肝藏血功能是疏泄功能的基礎，運用當歸、白芍、白術等中藥，能通過養肝柔肝、健脾以達到調和肝脾治療TNBC的作用。

肝、腎在生理功能上相輔相成，同源互養，腎為先天之本，在乳腺的生長發育中發揮著重要作用，本研究中以疏肝健脾益腎為原則，選取熟地、枸杞等補腎藥，通過滋補肝脾腎治療TNBC[9，10-11，19-21，24-25]，現代醫學發現這2味中藥有抗腫瘤、抗氧化、免疫調節等作用。潘敏求教授認為化療會損傷肝腎，而腎虛是TNBC復發轉移的重要因素，所以在從肝論治的基礎上加以補腎能有效防止腫瘤的復發轉移[36]。

本研究結果顯示，從肝論治的中藥復方聯合化療治療TNBC可以提高患者實體瘤近期有效率、5年生存率、KPS，同時降低化療的相關副作用的發生率，提高患者生活質量，T細胞亞群水平也有明顯改善。然而，本研究仍存在一定局限性：第一，目前TNBC相關的中醫復方研究數量不多，國內外各大數據庫中關于從肝論治的中藥復方的隨機試驗數量有限，篩選后只有中文文獻，本試驗存在單一、片面的可能性；第二，TNBC病情復雜，缺乏單獨使用中藥治療本病的研究，本次研究最終納入的化療方案繁多，未能做到統一，且同質性不高，未能給出客觀的定量評價；第三，由于陰性結果的研究發表有難度，本研究納入的大多為公開發表的陽性結果；第四，本病目前尚無統一的中醫辨證治療標準，最終納入的試驗組干預措施不一，其方劑組成、配伍關系、用法用量存在差異，只能根據從肝論治，對不同治法中藥方劑的療效進行初步分析。