高血脂癥行他汀類藥物治療的研究進展

杜超

摘要：近些年我國高血脂癥的患者數量逐年增加，高血脂既是冠心病、高血壓等諸多心血管疾病的重要誘因，也可能加重胰腺炎、糖尿病等進程。故此，合理應用降血脂藥物予以治療，有效控制血脂水平至關重要。在減少不良心血管事件，冠心病一、二級預防中他汀類藥物的臨床證據積累較多。鑒于此，文章以他汀類降血脂藥物為例，對其臨床應用現狀及聯合應用情況展開了綜述。

關鍵詞：高血脂癥;洛伐他汀;阿托伐他汀;瑞舒伐他汀

【中圖分類號】R972+.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）09--01

引言

人體內血液脂質主要成為TC、TG，同時包含少量游離脂肪酸、磷脂等成分。臨床上判定高血脂癥，即成人空腹血清TG水平>1.70mmol/L，TC水平>5.72mmol/L[1]。眾多臨床試驗證明，導致動脈粥樣硬化（AS）的重要危險因素之一，便是高血脂癥，并且AS會導致組織供血不足，進而誘發冠心病及腦卒中等嚴重心血管疾病，給人們健康帶來巨大威脅[2]。實際上他汀類藥物，是一種還原酶抑制劑，從1987年上市首個他汀類藥物以來，經過臨床的廣泛應用，得出在改善機體血脂異常上其作用明顯[3]。

1 臨床治療高血脂癥的主要他汀類藥物

1.1洛伐他汀

其屬于全球首個上市并在臨床得以運用的還原酶抑制藥，對于該藥物臨床展開了最長時間的研究，是擁有最多資料，最明確效果的他汀類藥物[4]。它發揮作用的方式是，通過水解為-羥基酸，抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶。所以，其通過對甲羥戊酸合成的抑制，減少內源性膽固醇合成，使肝細胞表面受體增加，從而肝臟能更快攝取與降解，有效降低LDL，同時降低LDL、VLDL、甘油三酯（TG）、血漿總膽固醇（TC）水平，及HDL水平的增加，比值降低[5]。當前多用于治療高膽固醇血癥、混合型高血脂癥，以及冠心病一二級預防。使用該藥物時，不可合用紅霉素、煙酸、免疫抑制藥等，以免肌病發生的危險升高，并需做好肝功能監測。

1.2普伐他汀

其屬于一種親水性3-羥基3-甲基戊二酰還原酶可逆性抑制藥，能對肝內膽固醇合成做高度選擇性抑制[6]。1989年上市后，歷經臨床數十年的應用發現，在的降低，升高方面，該藥物效果顯著，同時具有抗炎作用。多應用于治療飲食限制無效果的原發性高膽固醇血癥（Ⅱa型和Ⅱb型高血脂癥），但針對純合子家族性高膽固醇血癥的療效不佳[7]。擁有飲酒、肝病史患者用藥須謹慎。

1.3辛伐他汀

作為洛伐他汀的羥基化產物，該藥因羥基，對還原酶擁有更強親和力，所以，相較于洛伐他汀有著更強的降脂作用，能使HDL-C不同程度升高，顯著降低血清、TC[8]。同時相較于同類還原酶抑制藥，優點較多，如降脂顯著、安全性高及副作用少等，相比洛伐他汀、普伐他汀等藥物，降脂效果更理想，是當前治療高血脂癥的優選藥物[9]。在治療腎病、糖尿病綜合征的高血脂癥及非混合型高膽固醇（FH）等上面的效果顯著。此外，該藥物不推薦兒童應用，不能合用米貝地爾。

1.4氟伐他汀

此藥物屬于一種安全人工合成親水性還原酶抑制藥，就結構而言其與洛伐他汀等土曲霉素代謝產物或衍生物，有著很大不同。此藥物可同時阻斷產物和底物，與普伐他汀類似，能實現TDL-C水平與TC水平的有效降低[10]。此藥物聯合應用煙酸，尤其適用于治療難度大的高膽固醇血癥，原因在于兩種藥物能夠有效互補，可降低，并且也可使TC降低，輕度升高HDL-C[11]。有研究顯示，女性使用此藥的降脂作用要高于男性[12]。該藥物通常應用于飲食控制無效的原發性高膽固醇血癥，或是原發性混合型血脂異常增高的患者。聯合應用紅霉素、煙酸及免疫抑制藥，不會影響耐受性，但可能增加肌病發生的風險。

1.5阿托伐他汀

此藥物屬于人工合成還原酶抑制藥，阿托伐他汀鈣為其主要成分，其與以往的他汀類藥物具有明顯不同[13]。降脂作用和其他他汀藥物差異不大，性別、年齡等因素不會影響療效。可降低血漿TG、VLD-C、TC、LDL-C水平，就降脂效果而言，要更強于其他他汀類藥物，比較上述他汀類藥物，其能使血漿水平不同程度提升，良好降低非各種血脂水平[14]。同時，大量臨床試驗已然證實，此藥物在減少心血管事件上作用明顯，是當前全球范圍內大量使用的降脂藥物之一。此外，此藥物相較于辛伐他汀，能使膽固醇濃度更顯著降低，常常單獨用藥就能見效。

1.6瑞舒伐他汀

此藥物屬于全合成單一對映異構化合物，于上世紀80年代末上市，雖然具有其他他汀類藥物均有的二羥基庚酸部分，但分子其余結構不同于其他他汀類藥物[15]。相較于同類藥物，其親水性更強，類似于普伐他汀。臨床大量試驗證明，相較于普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀，其在升高HDL-C水平，降低TG、TC及非上優勢更明顯，可使患者TC水平更快達標[16]。升高HDL-C作用方面大于阿伐他汀，且比其降低LDL高15%。較多應用于治療混合型血脂異常或是原發性高膽固醇血癥，與避孕藥合用可增加血液濃度，加強治療可消退動AS病變。

1.7匹妥伐他汀

當前部分國家已然上市使用該藥物，其降脂作用的發揮，與同類藥物相同，均是對3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（x±s）還原酶產生抑制。相較于阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀，其具有更強的降TC作用，同時抑制酶的作用是阿伐他汀的517倍，是辛伐他汀的219倍[17]。臨床試驗顯示，與同類藥物具有相似的安全性，在高脂血癥治療中應用較多，但關于其在降低高血脂癥患者病死率等方面作用，當前研究較少。

2 他汀類藥物與其他藥物聯合調脂

他汀類藥物與其他調脂藥物合用，能取得更顯著療效，副作用少，同時有助于降低總病死率。調脂途徑或血脂異常類型不同，也需采用相應的聯合用藥方案。針對用最大耐受劑量他汀類藥物治療，而血漿LDL-C水平，依舊沒達到預期的患者，建議聯合應用依折麥布。貝特類藥物能升高HDL-C水平，降低血漿TG水平，聯合應用他汀類藥物，能使血脂異常患者血脂譜得以改善[18]。許多臨床試驗證明，他汀類降脂藥聯合非諾貝特，安全性良好，可將非諾貝特與他汀類藥物合用，治療心血管病高危患者[19]。誠然，貝特類藥物和他汀類藥物有著相近的代謝途徑，聯合用藥不良反應會增加，加大肝酶異常、肌病與肌炎的發生幾率。但眾多研究發現，在中國人群中聯合非諾貝特的臨床上未發生橫紋肌溶解不良事件，是安全的[20]。在他汀類藥物基礎上加用吉非貝齊，會使互相作用概率加大，同時明顯增加風險性，因此，需要更加注意這種聯合用藥。作為調脂藥物近些年的又一研究熱點，PCSK9抑制劑聯合他汀類藥物治療嚴重血脂異常，能提高LDL-L達標率，使心血管風險降低，并且針對他汀最大耐受劑量也不能有效控制的LDL-C水平的家族性高膽固醇血癥患者，PCSK9也可實現其LDL-C水平的有效降低，其在真實世界的應用，都進一步驗證其療效與安全性。

綜合上述，當前臨床降脂多見他汀類藥物的身影，伴隨社會更深地認識高血脂癥，也將不斷提高臨床應用的深度與廣度，增加不良反應的絕對數量。所以，為保證調脂的合理性，要展開個體化用藥，科學評估患者實際情況，竭力提高給藥的合理性，注重監測用藥期間的不良反應，以免嚴重副作用的出現，導致患者病死率、心腦血管事件發生率升高。同時，他汀類藥物除了在降脂方面具有顯著作用之外，還能通過抑制機體炎癥、抗氧化應激等方式，起到調節免疫反應、改善內皮功能、抗血栓等作用，更多效用被人們所發現。對其相關疾病的作用機制展開深入了解，仍具重要意義。

參考文獻：

[1]馬兆臣，陳奎奎，潘琦雪，等.丹荷顆粒治療高脂血癥質量標志物發現研究[J].分析測試學報，2021，40（1）：43-49.

[2]馬燕妮.不同他汀類藥物治療高脂血癥伴冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的療效[J].中國藥物經濟學，2021，16（8）：88-91，95.

[3]閆蘋屏.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在老年冠心病合并高脂血癥治療中的臨床效果對比[J].中國醫藥導刊，2021，23（7）：500-504.

[4]桂樹杰，李志成，張樊.瑞舒伐他汀與洛伐他汀治療冠心病伴高脂血癥患者療效的對比研究[J].國際老年醫學雜志，2015，36（6）：252-254.

[5]李天水.采用不同劑量洛伐他汀治療冠心病伴高脂血癥的研究[J].健康大視野，2020（11）：62.

[6]呂紅君，安剛，付英姿，等.阿昔莫司與普伐他汀聯合治療老年高脂血癥的效果[J].中國老年學雜志，2016，36（7）：1608-1609，1610.

[7]代佳，唐其柱，楊政，等.普伐他汀治療高脂血癥療效的Meta分析[J].中國循證心血管醫學雜志，2012，4（4）：300-303.

[8]董文娜，汝繼玲，尹赫.阿托伐他汀與辛伐他汀治療高脂血癥的效果對比[J].中國現代藥物應用，2022，16（1）：121-123.

[9]薛潔.不同劑量辛伐他汀治療老年高血壓合并高脂血癥的臨床療效及安全性評價[J].中國社區醫師，2021，37（3）：78-79.

[10]胡達古拉，白瑞平.不同劑量氟伐他汀治療高脂血癥伴冠心病患者的臨床療效觀察關鍵研究[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2019，7（34）：92-93.

[11]張宇杰，孫勝利.氟伐他汀鈉膠囊聯合熊去氧膽酸治療脂肪肝合并高脂血癥患者的療效評價[J].右江醫學，2020，48（8）：615-618.

[12]趙水平，汪芳，楊侃，等.氟伐他汀鈉緩釋片治療高脂血癥研究[J].中華內科雜志，2014，53（6）：455-459.

[13]謝欠，李娜，龔敏，等.阿托伐他汀鈣片仿制藥與原研藥治療高脂血癥的療效與經濟學評價[J].中國醫院用藥評價與分析，2021，21（1）：34-37.

[14]于海勇.阿托伐他汀治療老年慢性腎病伴高脂血癥的效果[J].山西衛生健康職業學院學報，2021，31（1）：71-73.

[15]劉少云，楊雪佳，孔立茶，等.瑞舒伐他汀與辛伐他汀治療高脂血癥有效性的Meta分析[J].天津醫藥，2017，45（12）：1324-1329.

[16]袁建軍.高脂血癥伴高血壓患者應用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療的效果[J].特別健康，2021（28）：68.

[17]袁遠，徐燕，高旭光.匹伐他汀與阿托伐他汀對缺血性卒中患者血脂調控的臨床對比研究[C].//第一屆華北地區神經病學學術會議暨2013年北京地區神經病學學術年會論文集.2013：71-71.

[18]張鴻雁，楊永紅，楊雪佳.瑞舒伐他汀聯合非諾貝特治療混合性高脂血癥療效與安全性觀察研究[J].世界最新醫學信息文摘（連續型電子期刊），2019，19（90）：154.

[19]張丙坤，肖立運，黃顯豐.他汀類聯合非諾貝特治療混合型高脂血癥和致動脈粥樣硬化血脂異常的研究[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2019，7（13）：4-5.

[20]勞炳煥，蘇國生，朱慶明，等.他汀類藥物和貝特類藥物在治療混合性高脂血癥的臨床應用[J].海南醫學，2011（19）：100-102.