經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥對超時間窗急性腦卒中患者腦血流動力學及神經(jīng)功能損傷的影響

呂日瑯，汪明佳，姜超，任春娟

1.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)1科，陜西 咸陽 712100；2.西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)3科，陜西 西安 710000；3.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)2科，陜西 咸陽 712100

腦卒中又稱“中風”，包括缺血性和出血性卒中，是指多種原因?qū)е履X血管受損、局灶性腦組織損害，使血液不能流入大腦的一種急性腦血管疾病，其具有發(fā)病率高、致殘率高、復發(fā)率高和死亡率高的特點[1-2]。急性腦卒中若不及時治療可引發(fā)嚴重的后遺癥，嚴重者可導致腦組織神經(jīng)永久性損傷，甚至死亡[3]。臨床最常見的缺血性腦卒中的有效救治方法為溶栓治療，但有嚴格的溶栓時間窗的時間限定(4.5 h)[4]。相關研究報道中，對于超時間窗，但無顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞等急性腦卒中患者，臨床多選擇抗血小板聚集聯(lián)合強化降脂治療，有20%～30%的患者會發(fā)展為進展性腦卒中[5]。替羅非班是一種高效可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，能夠抑制血小板聚集，持續(xù)靜滴能縮小血栓，促進血管血流通暢，促進血液循環(huán)[6]。本研究旨在探討經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥對超時間窗急性缺血性腦卒中患者的腦血流動力學及神經(jīng)功能損傷的影響，以期為臨床治療方案的選擇提供更多的循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2021 年3 月在陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院就診的72 例超出溶栓時間窗的急性缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標準：①符合缺血性腦卒中急性期診斷標準[7]，并經(jīng)CT檢查確診；②均為首次發(fā)病；③入院時發(fā)病時間超過4.5 h，超出溶栓治療時間窗。排除標準：①顱腦CT診斷伴有腦出血；②合并嚴重心功能、肝腎功能損傷；③合并嚴重精神障礙、昏迷；④嚴重藥物過敏；⑤不能堅持配合本研究。采用隨機數(shù)表法將所有患者分為觀察組和對照組，每組36例。兩組患者的性別、年齡、病程、合并癥等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予阿司匹林腸溶片(拜耳公司Bayer Oy，國藥準字J20171021，規(guī)格：100 mg/片)、硫酸氫氯吡格雷片(樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20123115，規(guī)格：75 mg/片)、阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，規(guī)格：10 mg/片)治療。用法用量：口服拜阿司匹林100～300 mg/d；口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d；口服阿托伐他汀鈣片20 mg/d。觀察組患者在此基礎上經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥治療，具體方法：使用羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液(成都正康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20067190，規(guī)格：500 mL：30 g：4.5 g)擴容，同時進行動脈導管插管，局部給予注射用鹽酸替羅非班(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20090227，規(guī)格：12.5 mg)。用法用量：12.5 mg 注射用替羅非班加入生理鹽水(200 mL)調(diào)制成50 μg/mL 溶液，經(jīng)動脈導管推注8～10 mL，每日最大用量不超過5 mg/kg，之后使用微量泵靜脈泵入替羅非班8～10 mL/h，每6 h 遞減2 mL，治療24 h后或復查顱腦CT無出血或大面積梗死現(xiàn)象后，停止替羅非班用藥。兩組均連續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)神經(jīng)功能：比較兩組患者治療前及治療2 h、24 h及兩周后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分[8]，NIHSS評分量表包括意識、視野、凝視、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構音障礙、忽視共11 項項目，總分42分，評分越低表明神經(jīng)功能恢復越好。(2)肢體運動功能：比較兩組患者治療前及治療兩周后的肢體運動功能評分量表(Fugl Meyer Assessment，F(xiàn)MA)評分[9]，上、下肢功能共同項目包括有無反射活動、屈肌協(xié)同運動、伸肌協(xié)同運動、伴有協(xié)同運動的活動、脫離協(xié)同運動的活動、反射亢進、協(xié)調(diào)能力與速度，上肢功能其他項目包括腕穩(wěn)定性、肘伸直且肩前屈30°活動、手指活動，滿分為100 分(其中上肢66 分,下肢34 分)，分數(shù)越低，運動功能越差。(3)日常生活活動能力：比較兩組患者治療前及治療兩周后的Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)評定量表[10]評分，BI 評分量表包括大便、小便、個人衛(wèi)生、用廁、進食、轉(zhuǎn)移、平地步行、穿著、上下樓梯、洗澡共10項項目，每項最高10分，總分100分，評分越高表明日常生活活動能力越好。(4)動脈血流：治療前及治療兩周后，采用經(jīng)顱多普勒超聲(Transcranial Doppler，TCD)評估基底動脈和雙側大腦中動脈血流情況。

1.4 療效標準[11]癥狀消失，NIHSS評分減少≥90%，即為治愈；癥狀明顯緩解，NIHSS評分減少≥45%且＜90%，即為顯效；癥狀有所改善，NIHSS評分減少幅度≥20%且＜45%，即為有效；癥狀無變化或加重，NIHSS評分減少＜20%，即為無效。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為91.67%，明顯高于對照組的72.22%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.600，P=0.032＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者不同時間點的NIHSS評分比較 治療前，兩組患者的NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS 評分均明顯降低，且觀察組患者治療后2 h、24 h、兩周的NIHSS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間點的NIHSS評分比較(±s，分)

表3 兩組患者不同時間點的NIHSS評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療后2 h 比較，bP＜0.05；與本組治療后24 h比較，cP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3636治療前15.22±3.6216.17±3.591.1180.267治療2 h后9.36±1.45a 13.24±2.14a 9.0060.001治療24 h后6.73±1.35ab 12.12±2.42ab 13.8790.001治療兩周后5.16±0.71abc 11.01±1.23ab 16.7150.001 c

2.3 兩組患者治療前后的FMA評分和BI評分比較 治療前，兩組患者的FMA評分、BI評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的FMA評分、BI評分明顯升高，且觀察組患者的FMA評分、BI評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的FMA評分和BI評分比較(±s，分)

表4 兩組患者治療前后的FMA評分和BI評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3636治療前23.15±3.6122.83±3.540.3790.705治療兩周后66.37±7.23a 45.06±5.27a 14.2910.001治療前41.62±5.1442.52±5.170.7410.461治療兩周后78.26±8.21a 60.38±7.03a 9.9250.001 FMA BI

2.4 兩組患者治療前后的腦血流情況比較 治療前，兩組患者的腦血流情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的腦血流速度明顯加快，且觀察組患者的腦血流速度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的腦血流情況比較(±s，mL/min)

表5 兩組患者治療前后的腦血流情況比較(±s，mL/min)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3636治療前21.98±3.1422.34±3.580.4540.652治療兩周后36.38±4.27a 24.52±3.23a 13.2910.001治療前42.82±5.3944.17±5.331.0690.289治療兩周后69.73±7.17a 48.64±5.25a 14.2390.001基底動脈 左側大腦中動脈治療前43.26±5.2744.17±5.740.7010.486治療兩周后64.59±7.22a 46.77±5.49a 11.7880.001右側大腦中動脈

2.5 兩組患者的不良反應比較 治療期間，對照組患者出現(xiàn)梗死灶周圍出血1例，牙齦出血2例，觀察組患者出現(xiàn)梗死灶周圍出血1例，牙齦出血1例，兩組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.215，P=0.643)。

3 討論

缺血性腦卒中主要原因是動脈粥樣硬化，臨床主要表現(xiàn)為暫時缺血性發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺陷、進展性卒中或完全卒中，嚴重者甚至危及患者生命[12]。相關調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，腦卒中是導致中國人死亡的首位原因，而腦卒中患者中缺血性腦卒中占比為75%～90%[13]。目前，溶栓治療為臨床常見的有效的腦卒中治療手段，但溶栓治療時間窗限定在4.5 h，若超過時間窗則不宜進行溶栓治療。對于超時間窗患者，臨床常規(guī)治療為采用抗血小板聚集藥物治療，而常用的抗血小板藥物(阿司匹林和氯吡格雷)起效緩慢，不能完全抑制血小板聚集，往往無法達到預期的治療效果[14]。替羅非班是一種糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠競爭性與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，從而阻斷血小板的交聯(lián)以及聚集，抑制血栓形成[15]。同時，在藥代動力學方面，其半衰期較短(約2 h)，停止替羅非班給藥后大約4 h內(nèi)患者就能恢復正常血小板功能，且藥物主要通過腎臟排泄，多以原形通過尿液和糞便排泄，因此使用安全性更高，適用時間窗更長[16]。本次研究結果顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率為91.67%，明顯高于對照組的72.22%，與王樂園等[17]的研究報道相似，提示經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥能夠更好地緩解超時間窗急性缺血性腦卒中臨床癥狀。

多項研究報道，NIHSS 評分越高，動脈血管狹窄程度越嚴重，且抗血栓治療越困難[18-19]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的NIHSS 評分均明顯降低，且觀察組患者治療后2 h、24 h、兩周的NIHSS 評分明顯低于對照組，與PAN 等[20]的研究結果相似，表明經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥對改善超時間窗腦卒中患者神經(jīng)功能損傷效果更顯著。同時本次研究還發(fā)現(xiàn)，治療兩周后，兩組患者的腦血流速度明顯加快，且觀察組患者的腦血流速度明顯高于對照組，分析其原因可能是，經(jīng)動脈導管給藥可以直接將藥物輸送到病灶處，使藥物能夠更快地發(fā)揮作用，迅速抑制血栓形成并消除血栓，提高腦部血液循環(huán)速度，改善患者神經(jīng)功能損傷，提示經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥可有效改善超時間窗腦卒中患者腦血流速度。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，治療兩周后，兩組患者的FMA、BI評分明顯升高，且觀察組患者的FMA評分、BI評分明顯高于對照組。這一結果提示，經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥治療超時間窗急性缺血性腦卒中患者，能夠有效改善患者肢體運動功能，提高患者日常生活活動能力。與杜大勇等[21]的研究報道基本一致。分析其原因可能是，替羅非班能夠有效穩(wěn)定血小板功能，抑制血小板聚集，改善病灶組織的血液循環(huán)，修復患者神經(jīng)功能，進而恢復患者肢體運動功能，避免患者產(chǎn)生后遺癥，提高患者日常生活活動能力。本次研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者未增加出血不良反應，可能的原因是動脈導管局部給藥能夠以較低劑量達到較高的抗栓效果，但不會影響全身的血流情況，從而避免出現(xiàn)嚴重全身性出血不良反應。

綜上所述，經(jīng)動脈導管局部替羅非班給藥能夠顯著改善超時間窗急性缺血性腦卒中患者腦血流速度、神經(jīng)功能損傷，緩解患者肢體運動功能障礙，提高患者日常生活活動能力，且不會增加嚴重全身性出血不良反應。但本次研究樣本數(shù)量較少，數(shù)據(jù)有一定的局限性，需進一步采用大樣本臨床研究對修復患者神經(jīng)功能損傷的作用機制進行深入研究。