萬古霉素在膿毒癥合并急性腎損傷患者中的應用

張綿鋒，李智業，吳蘇武

汕頭市中心醫院重癥醫學科，廣東 汕頭 515000

膿毒癥是一種較為常見的感染內科疾病，臨床表現為發熱、心率加快及呼吸困難等，其主要致病原因為膽管炎、腹膜炎及嚴重燒傷等，具有病情危重、病死率較高等特點，病情嚴重可能導致患者產生休克、臟器功能衰竭等，甚至威脅患者生命安全[1]。急性腎損傷（AKI）是膿毒癥患者最常見的并發癥，研究證實伴有AKI的膿毒癥患者病死率明顯高于未并發AKI膿毒癥患者[2]。連續性腎臟替代治療（CRRT）是目前臨床治療膿毒癥合并AKI的主要方式，可有效清除患者體內機體水分與有毒物質，臨床效果顯著[3]。但隨著醫學技術不斷發展，患者與醫學工作者已不滿足于此治療現狀，部分學者開始積極探究更顯著的治療方式。鑒于此，該研究選取2019年1月—2020年12月該院收治的76例患者為研究對象，旨在探討萬古霉素在膿毒癥合并AKI患者中的應用效果，以期為臨床工作提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院ICU收治的76例膿毒癥患者，按照有無合并AKI分為觀察組（合并AKI患者30例）與對照組（未合并AKI患者46例）。其中觀察組男18例，女12例；年齡41～72歲，平均年齡（53.17±2.06）歲。對照組男29例，女17例；年齡39～74歲，平均年齡（53.08±2.14）歲。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經該院醫學倫理委員會批準后開展。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[4]中有關膿毒癥診斷標準；②觀察組均符合《急性腎損傷診斷與分類專家共識》[5]中有關AKI診斷標準；③入組前未曾接受過腎毒性藥物治療；④患者及其家屬均知情且自愿簽署同意書。排除標準：①伴精神異常者；②伴凝血功能異常者；③伴惡性腫瘤者；④伴免疫功能障礙者；⑤合并慢性腎功能衰竭或中樞神經系統病變者。

1.3 方法

兩組均予以膿毒癥常規治療，在此基礎上加用注射用鹽酸萬古霉素[CJ HealthCare Corporation，規格：0.5 g/支（相當于萬古霉素50萬U）]治療，取0.5 g萬古霉素加入10 mL注射用水溶解，而后在100 mL的5%葡萄糖溶液中稀釋，滴注時間需＞60 min，1 g/12 h，可依據年齡、癥狀適當加減用量，2 g/d。兩組患者均持續監測萬古霉素血藥濃度，并根據血藥濃度調整劑量。萬古霉素濃度送至金域醫學檢驗。

1.4 觀察指標

記錄兩組治療前、治療3 d后炎癥指標、腎功能變化情況以及毒副作用發生情況。①采集兩組患者治療前、治療3 d后清晨空腹靜脈血2～4 mL，采用高速離心機（鹽城市安信實驗儀器有限公司，型號：AXDL6M）以3 000 r/min離心10 min后提取出上層血清。采用半自動生化分析儀（南京美寧康誠生物科技有限公司，型號：Mokosensor-C100）檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，采用全自動特定蛋白分析儀（型號：普門PA-990）進行血培養實驗，采用免疫熒光定量分析儀（型號：NRM-FI-1000）檢測降鈣素原（PCT）水平，均以酶聯免疫吸附法測定，檢測試劑盒均由廣州菲康生物技術有限公司提供；②采用全自動生化儀（型號：AU680 ISE）測定肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）指標；③不良反應主要包括紅人綜合征、耳鳴及呼吸困難。

1.5 統計方法

采用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎癥指標比較

兩組治療3 d后hs-CRP、PCT水平均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者炎癥指標對比（±s）Table 1 Comparison of inflammation indexes between the two groups(±s)

表1 兩組患者炎癥指標對比（±s）Table 1 Comparison of inflammation indexes between the two groups(±s)

注：與同組治療前相比，a P＜0.05

組別 時間 hs-CRP（mg/L） PCT（ng/mL）觀察組(n=30)對照組(n=46)t值P值觀察組(n=30)對照組(n=46)t值P值治療前治療3 d后76.53±14.02 16.03±4.59 27.199＜0.001（40.67±9.51）a（10.58±3.06）a 19.991＜0.001 6.27±1.03 1.07±0.19 33.492＜0.001（3.02±0.04）a（0.48±0.09）a 145.249＜0.001

2.2 兩組腎功能指標比較

兩組治療3 d后Cr及BUN水平較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能指標對比（±s）Table 2 Comparison of renalfunction indexes between the two groups(±s)

表2 兩組患者腎功能指標對比（±s）Table 2 Comparison of renalfunction indexes between the two groups(±s)

注：與同組治療前相比，a P＜0.05

組別 時間 Cr（μmol/L） BUN（mmol/L）觀察組(n=30)對照組(n=46)t值P值觀察組(n=30)對照組(n=46)t值P值治療前治療3 d后322.85±147.06 208.74±108.15 3.895＜0.001（244.36±124.52）a（138.17±86.25）a 4.395＜0.001 22.84±9.67 10.02±5.34 7.435＜0.001（15.29±6.04）a（4.76±3.12）a 9.980＜0.001

2.3 兩組不良反應比較

兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率對比[n(%)]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups[n(%)]

3 討論

膿毒癥是一類可嚴重威脅患者生命健康的感染科疾病，臨床發病率約為0.7%。由于近些年臨床抗菌藥物使用率不斷增加，導致膿毒癥發病率逐年呈上升趨勢[6]。AKI是膿毒癥患者最主要并發癥之一，具有較高臨床病死率[7]。目前臨床認為膿毒癥并不是簡單的炎癥反應過程，而是與患者免疫功能及促炎反應密切相關[8]，因此對于膿毒癥伴AKI的治療方案具有一定爭議。

CRRT是目前臨床公認治療膿毒癥伴AKI的最有效方式之一，可有效清除患者體內炎癥介質及過度表達的細胞因子[9]。但隨著疾病進展及治療方式迭代，醫學工作者正在探究如何進一步提升膿毒癥伴AKI的治療效果。萬古霉素屬于三環糖肽類抗生素，進入機體后可從腎小球濾過，途經近端腎小管重吸收與分泌后排出體外；萬古霉素還可有效抑制細菌細胞壁合成，具有顯著殺菌作用，還可改變細菌細胞膜通透性，抑制細菌RNA合成，能有效殺滅對其敏感的膿毒癥致病菌，對膿毒癥患者伴有的炎性因子高表達狀態具有顯著抑制效果[10-12]。萬古霉素在體內基本不代謝，給藥劑量的90%以原形經腎臟清除，當患者出現腎功能損害時，萬古霉素半衰期延長，容易出現藥物蓄積；而當在接受CRRT治療的患者中使用時，萬古霉素可經CRRT清除，清除效率遠高于普通透析[13-15]。鑒于在膿毒癥合并AKI患者中應用萬古霉素可能出現的復雜藥代動力學改變，為安全有效的使用萬古霉素，需監測萬古霉素的血藥濃度，及時調整萬古霉素的使用劑量。該研究結果顯示，兩組治療3 d后觀察組和對照組hs-CRP[（40.67±9.51）mg/L vs（10.58±3.06）mg/L]、PCT水平[（3.02±0.04）ng/mL vs（0.48±0.09）ng/mL]均較治療前下降；兩組治療3 d后Cr[（244.36±124.52）μmol/L vs（138.17±86.25）μmol/L]及BUN水平[（15.29±6.04）mmol/L vs（4.76±3.12）mmol/L]較治療前下降；盡管膿毒癥需要臨床多種治療手段共同干預，從該研究中可看出，對膿毒癥合并AKI患者定期監測萬古霉素的血藥濃度，并根據血藥濃度調整劑量，萬古霉素在膿毒癥合并AKI患者中可有效應用。而該研究結果顯示，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），提示萬古霉素并不影響膿毒癥合并AKI患者的治療安全性。目前少有臨床將萬古霉素應用于治療膿毒癥合并AKI患者的相關報道，故該次研究為臨床應用開辟了新路徑。但由于該研究納入樣本量有限及未進行遠期隨訪等因素，可能會導致結果存在一定局限性與偏差，而且尚無較多的循證學依據可作為理論支持，因此需在日后進一步增加研究樣本量，行多中心、前瞻性的研究加以驗證結果的真實性與結論的可靠性，旨在為臨床提供更為合理的依據。

綜上所述，對膿毒癥合并AKI患者定期監測萬古霉素的血藥濃度，并根據血藥濃度調整劑量，萬古霉素在膿毒癥合并AKI患者中可安全有效應用，值得臨床借鑒使用。