CT聯合血清腫瘤標志物對早期肺癌的診斷價值

李真真，耿云平，尤國慶，周筱

南陽市中心醫院1CT影像科，2檢驗科，河南 南陽 473000

肺癌的全稱為原發性支氣管肺癌，近年來中國肺癌的發病率和病死率均呈逐年遞增趨勢[1-3]。肺癌分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占全部肺癌的80%以上[4-6]。肺癌的發生和發展機制較為復雜，疾病早期多無典型表現，其臨床癥狀易與其他肺部、呼吸道良性病變混淆，給早期肺癌的臨床診斷造成了較大困擾。肺癌進展至中晚期時貽誤了最佳手術治療時機，因此早期診斷和及時治療對提高肺癌臨床療效、改善患者預后具有重要意義[7-8]。目前肺癌的診斷以病理檢查為金標準，雖然纖維支氣管鏡技術的應用提高了活檢取材的便捷性，極大地減少了取材創傷，但病理檢查仍屬于有創性檢查，重復性不佳。X線、超聲、CT、MRI等醫學影像學方法雖然在肺癌的診斷中發揮著重要作用，但由于部分早期肺癌患者尚未出現典型異常改變，因此影像學方法判斷肺部病變的良惡性難度較大。腫瘤標志物與肺癌的發生、發展密切相關，且具有檢測便捷、重復性好等優勢，因此其在肺癌診斷、療效評估、預后預測等方面具有重要作用。目前臨床上應用于肺癌診斷的血清腫瘤標志物較多，其中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是廣泛應用的惡性腫瘤標志物，胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide，ProGRP）、糖類抗原 211（carbohydrate antigen 211，CA211）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）則對肺癌表現出較高的特異性。本研究分析CT聯合血清腫瘤標志物ProGRP、CEA、CA211、NSE對早期肺癌的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月南陽市中心醫院收治的早期肺癌患者的病歷資料。納入標準：①經手術病理或纖維支氣管鏡活檢確診為早期肺癌；②無放化療史；③年齡≥18歲；④臨床資料完整。排除標準：①具有CT檢查禁忌證或對比劑過敏的患者；②處于重大手術或創傷后14天內的患者；③處于感染性疾病急性期、各種慢性疾病急性發作期、心腦血管系統不良事件急性期的患者；④合并肺部血管病變、肺包蟲病、肺結核等其他肺部疾病或先天性肺部、呼吸道解剖結構異常的患者。依據納入和排除標準，本研究共納入102例早期肺癌患者，作為惡性組。另選取同期接受治療的102例肺部良性疾病患者作為良性組。惡性組中，男59例，女43例；年齡45～73歲，平均（59.87±8.96）歲；病理類型：SCLC 11例，鱗狀細胞癌24例，腺癌67例；臨床分期：Ⅰ期71例，Ⅱ期31例。良性組中，男58例，女44例；年齡42～81歲，平均（60.26±9.03）歲；病變類型：纖維瘤11例，平滑肌瘤28例，脂肪瘤16例，肺囊腫47例。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢查及檢測方法

1.2.1 CT檢查方法采用CT診斷儀對患者進行診斷，患者取仰臥位，首先行胸部平掃，掃描范圍從肺尖處至膈肌水平位置，方向從頭側朝足側掃描，1次屏氣掃描。隨后行增強掃描，經右肘靜脈注射80 ml對比劑碘海醇，濃度為350 mgI/ml，注射速率為4.5 ml/s。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mA，掃描層厚1 mm，層距1 mm，準直1 mm，螺距1.0。將獲取的圖像傳輸至服務器進行后處理。由2名高年資CT醫師獨立閱片，如診斷結果不一致，經協商達成統一意見。

1.2.2 血清腫瘤標志物檢測所有患者均于治療前采集空腹靜脈血5 ml，于20～26℃無菌避光室內靜置20 min，置入離心機，3500 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，取得血清置于-20℃冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測ProGRP水平，采用化學發光法檢測CEA水平，采用免疫放射法檢測CA211水平，采用電化學發光法檢測NSE水平。

1.3 診斷標準

CT診斷標準：肺實質上至少有1個直徑≥5 mm的結節，支氣管內可見實性結節為惡性。血清腫瘤標志物診斷標準：ProGRP≥46.0 ng/L，CEA≥10 ng/ml，CA211≥3.3 ng/ml，NSE≥15.2 ng/ml，各項腫瘤標志物中任意一項陽性即為陽性[9-11]。CT和血清腫瘤標志物中任意一項陽性則聯合診斷結果為陽性。

1.4 觀察指標

比較兩組患者的ProGRP、CEA、CA211、NSE水平。以手術病理或纖維支氣管鏡活檢為金標準，計算CT和血清腫瘤標志物單獨及聯合應用對早期肺癌的診斷效能，計算靈敏度、特異度和準確度，分析其與金標準間的一致性及診斷價值。靈敏度=真陽性例數（/真陽性+假陰性）例數×100%，特異度=真陰性例數（/真陰性+假陽性）例數×100%，準確度=（真陽性+真陰性）例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；一致性分析采用Kappa檢驗，0.8＜Kappa≤1.0為高度一致性，0.6＜Kappa≤0.8為一致性中等，0.4≤Kappa≤0.6為一致性一般，Kappa＜0.4為基本無一致性；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），AUC＞0.9說明具有較高診斷價值，0.7＜AUC≤0.9說明具有中等診斷價值，0.5≤AUC≤0.7說明具有較低診斷價值，AUC＜0.5說明基本無診斷價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物水平的比較

惡性組患者的血清ProGRP、CEA、CA211、NSE水平均明顯高于良性組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（x-± s）

2.2 診斷效能與一致性分析

CT和血清腫瘤標志物聯合應用對早期肺癌的診斷結果與金標準具有高度一致性（Kappa=0.961，P＜0.01），靈敏度、特異度和準確度分別為97.06%、99.02%、98.04%，均高于二者單獨應用的診斷結果（表2）；單純CT對早期肺癌的診斷結果與金標準具有中等一致性（Kappa=0.725，P＜0.01），單純血清腫瘤標志物對早期肺癌的診斷結果與金標準具有高度一致性（Kappa=0.814，P＜0.01）。

表2 CT和血清腫瘤標志物單獨及聯合應用對早期肺癌的診斷效能

2.3 診斷價值分析

CT和血清腫瘤標志物聯合應用對早期肺癌具有較高診斷價值（AUC=0.980，95%CI：0.954～1.000，P＜0.01），單純CT對早期肺癌具有中等診斷價值（AUC=0.863，95%CI：0.861～0.953，P＜0.01），單純血清腫瘤標志物對早期肺癌具有較高診斷價值（AUC=0.907，95%CI：0.808～0.917，P＜0.01），CT和血清腫瘤標志物聯合應用的診斷價值最高。（圖1）

圖1 CT和血清腫瘤標志物單獨及聯合應用診斷早期肺癌的ROC曲線

3 討論

肺癌是臨床中一種常見的呼吸系統惡性腫瘤，在中國具有較高的發病率和病死率[12-13]。肺癌早期多無典型癥狀，主要表現為胸悶、胸痛、咳嗽、聲音嘶啞，或有發熱、肩痛等表現，易與其他肺部良性疾病混淆，導致多數患者確診時病情已進展至中晚期，貽誤了最佳手術時機。依據組織病理分型可將肺癌分為SCLC和NSCLC，NSCLC包括鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌等。早期肺癌多采用肺癌根治術進行治療，能夠直接清除腫瘤病灶，多數患者可獲得較為理想的預后，而中晚期肺癌患者多采用放化療治療。因此早期診斷和及早治療對提高肺癌的臨床療效和預后具有重要意義。

目前肺癌的診斷以手術病理或活檢為金標準[14-15]。纖維支氣管鏡的應用極大地提高了肺部活檢取材的便利性，但病理與活檢仍屬于有創性檢查，難以重復應用，其在臨床中的應用范圍具有一定的局限性。醫學影像學一直是早期肺癌診斷的重要輔助手段。其中CT是近年來廣泛應用于肺癌診斷的一種醫學影像學方法。CT能夠發現重疊和微小結節，并可判斷結節的具體性質，對肺部獨立結節的診斷具有較高的靈敏度，但其診斷肺癌的特異度相對較低。隨著血清學研究的不斷深入，近年來血清腫瘤標志物與肺癌的相關性逐漸得到臨床重視[16-18]。血清腫瘤標志物檢測取材便捷、成功率高，可為肺癌的早期診斷、療效評估、預后預測等提供重要參考。臨床應用于肺癌診斷的血清腫瘤標志物較多，其中CEA是一種在多種惡性腫瘤中廣泛應用的血清標志物，屬于酸性糖蛋白，胚胎時期主要經小腸、肝臟、胰腺合成，健康人的血清中CEA僅輕微表達，而多種惡性腫瘤中均可見其異常升高表達。CEA對于肺癌的診斷具有較高的靈敏度，其表達水平與肺癌的臨床分期具有相關性，但其診斷肺癌的特異度相對較低[19]。ProGRP是一種胃腸激素，多見于諸多神經內分泌腫瘤，其對SCLC具有較高的靈敏度和特異度，是診斷SCLC的一項重要血清標志物[20]。CA211廣泛分布于多種腫瘤細胞的細胞質中，當腫瘤細胞凋亡或發生溶解時，其從細胞質中釋放入血。CA211對于NSCLC中的鱗狀細胞癌具有較高的靈敏度和特異度，可為NSCLC的分型提供重要參考[21]。NSE是一種酸性蛋白酶，主要存在于人體神經組織和神經內分泌系統中，在糖酵解過程中發揮重要作用[22]。SCLC可促進NSE分泌并釋放入血，因此NSE可作為SCLC的血清標志物應用于臨床，但由于人體的紅細胞中含有NSE，可能出現假陽性的情況。

為提高早期肺癌的診斷準確性，尋找早期肺癌篩查與診斷的最佳方案，本研究采用CT聯合血清腫瘤標志物對早期肺癌進行診斷，結果發現，早期肺癌患者的血清ProGRP、CEA、CA211、NSE水平均明顯高于肺部良性疾病患者（P＜0.01），提示血清腫瘤標志物能夠為早期肺癌的診斷提供重要參考。通過與金標準對比可知，單純CT或血清腫瘤標志物對早期肺癌的診斷結果與金標準均具有較好的一致性，二者聯合應用能夠進一步提高與金標準的一致性。CT和血清腫瘤標志物聯合應用診斷早期肺癌的準確度可達98.04%，靈敏度為97.06%，特異度為99.02%。ROC曲線分析結果顯示，CT和血清腫瘤標志物聯合應用對早期肺癌具有較高診斷價值。

綜上所述，CT聯合血清腫瘤標志物對早期肺癌具有較高診斷價值，且CT和血清腫瘤標志物的重復性較好，可應用于早期肺癌的篩查、診斷、療效評估及預后預測。