伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發感染中的作用

李慧，楊金英

1西北婦女兒童醫院兒童血液腫瘤科，西安 710003

2西安市人民醫院（西安市第四醫院）新生兒科，西安 710004

淋巴瘤是常見的血液惡性腫瘤，約占全部腫瘤的4%[1]。臨床治療淋巴瘤常會反復使用利妥昔單抗、地塞米松等免疫抑制劑藥物進行化療，而反復使用該類具有細胞毒性功能的藥物，會導致患者體內中性粒細胞數減少，免疫功能降低，從而易誘發感染[2-3]。治療期間繼發感染不僅會增加治療難度，還會增加病死率，對患者生命造成嚴重威脅。因此，及時有效使用藥物治療淋巴瘤繼發感染是治療淋巴瘤的關鍵過程。伊曲康唑屬于一種高效廣譜抗真菌藥物，對皮膚癬菌、念珠菌屬等具有良好的抑制作用[4]。鑒于此，本研究通過回顧性分析淋巴瘤患兒的臨床資料，探討伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發感染中的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年12月至2020年12月西北婦女兒童醫院收治的淋巴瘤患兒的病歷資料。納入標準：①臨床病歷、手術、影像學資料完整；②符合淋巴瘤相關診斷標準[5]；③未經化療、放療等治療。排除標準：①合并其他臟器惡性腫瘤；②意識、交流及免疫系統功能嚴重障礙；③存在先天性心臟疾病；④中途死亡。根據納入、排除標準，共納入114例淋巴瘤患兒，按治療方法不同分為對照組55例與觀察組59例。觀察組中，男性38例，女性21例；年齡5～12歲，平均（7.36±1.14）歲。對照組中，男性32例，女性23例；年齡6～12歲，平均（8.14±2.01）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患兒及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患兒采用利妥昔單抗靜脈滴注治療，375 mg/m2，每周1次。觀察組患兒于化療前3天在利妥昔單抗靜脈滴注治療基礎上，口服伊曲康唑治療，每天0.2 g，每天1次。兩組均連續治療4周后評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療期間感染發生情況繼發感染診斷標準[6]：①存在發熱表現，且血或尿、大便、痰等標本真菌培養陽性，經抗感染治療后，癥狀、體征消失；②存在發熱表現，且血或尿、大便、痰等標本真菌培養陽性，經抗生素治療后無改善，加用或改用抗感染藥物治療后，癥狀、體征消失；③發熱伴明確真菌感染陽性體征。符合上述其中一項即可診斷為繼發感染。

1.3.2 治療前后炎性因子水平檢測炎性因子指標，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）。方法：抽取患者5 ml空腹靜脈血，3000 r/min條件下離心，分離上層血清，采用酶聯免疫吸附法檢測上述因子水平。

1.3.3 不良反應比較兩組患兒惡性嘔吐、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染率的比較

對照組患兒在利妥昔單抗治療期間感染率為27.27%（15/55），高于觀察組的5.08%（3/59），差異有統計學意義（χ2=10.539，P＜0.05）。

2.2 TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比較

治療前，兩組患兒 TNF-α、IL-4、IL-12水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、IL-12水平均低于治療前，IL-4水平均高于治療前，且觀察組患兒TNF-α、IL-12水平均低于對照組，IL-4水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患兒TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

對照組患兒不良反應總發生率為3.64%（2/55），與觀察組患兒的6.78%（4/59）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。在用藥過程中及用藥后給予護肝治療，停藥后不良反應均好轉或消失。

表2 兩組患兒不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

淋巴瘤可發生于全身各個部位的淋巴結與淋巴組織，可發生于任何年齡段[7]。臨床治療淋巴瘤需長期使用具有免疫抑制效果的化療藥物，進而抑制腫瘤細胞生長。然而該類藥物具有一定的細胞毒性，對正常細胞亦存在殺傷作用[8]。因此，長期使用化療藥物會減少機體中性粒細胞數量，導致患者免疫力下降，在治療期間繼發感染。患者在治療期間繼發感染，尤其是曲霉菌屬感染，會加快疾病發展進程，提高病死率[9]。故如何預防淋巴瘤患者治療期間繼發感染是臨床上面臨的重大難題之一。

伊曲康唑屬于三唑類抗真菌藥，通過抑制真菌細胞膜的必需成分麥角固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜的通透性，最終導致真菌死亡[10]。唐凱月等[11]發現，與兩性霉素B注射液療效相比，伊曲康唑治療療效更佳。此外伊曲康唑有口服制劑，可采取靈活的序貫療法進行預防和治療應用。本研究通過對比發現，在淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間，同時采用伊曲康唑治療，可有效降低患兒治療期間繼發感染的概率，與上述報道相符。

相關報道發現，患者治療期間繼發感染與炎性因子水平的變化存在密切聯系，尤其是TNF-α、IL-4、IL-12等為代表的炎性因子所介導的免疫失調與炎癥反應[12]。有研究發現，繼發感染的淋巴瘤患者TNF-α、IL-12水平明顯增高，IL-4水平明顯降低[13]。姚慧娟等[14]研究發現，采用伊曲康唑治療肺癌患者化療期間肺部真菌感染后，患者炎性因子水平均有所改善。本研究亦發現，與對照組相比，治療后觀察組患兒TNF-α、IL-4、IL-12水平改善更為顯著。可見伊曲康唑作用機制不單是對淋巴瘤患兒治療期間繼發感染具有控制作用，更重要的是伊曲康唑還可能具有免疫調節作用。

長期、大量使用抗真菌藥物會引發一系列不良反應，包括消化道反應、肝臟毒性、變態反應等[15]。嚴重者可能會對患者造成不可逆的損傷。故在追求治療效果的同時，還需關注不良反應的發生是否會對患者健康造成影響。本研究結果發現，觀察組患兒不良反應與對照組相比，無顯著差異，表明伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發感染中耐受性良好，具有較高的安全性。

綜上所述，伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發感染中具有良好的臨床效果，可降低感染率，改善患兒炎性反應，且具有一定安全性。