鹽酸安羅替尼聯合替吉奧治療老年進展期非小細胞肺癌的臨床療效觀察△

王建芳，紀蓉，孫彩萍，陳遐林#

1紹興市人民醫院腫瘤內科，浙江 紹興 312000

2紹興第二醫院放射治療科，浙江 紹興 312000

肺癌是目前世界范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤，中國2015年肺癌新發與死亡例數分別約為73.3萬和61.0萬[1]，目前超過60%的進展期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為老年患者，其中58%的患者診斷時年齡大于65歲[2-3]。老年患者由于合并多種基礎疾病，對腫瘤治療耐受較差。對于驅動基因突變陽性的老年進展期NSCLC，分子靶向治療藥物具有特異性強、療效明顯、耐受性良好的優點，是目前治療的首要選擇。然而，對于驅動基因突變陰性的老年進展期NSCLC，由于機體機能減退，合并基礎疾病增加，導致對相應的治療耐受性差，不良反應發生率高，且多種基礎疾病限制了治療的選擇[4-5]，文獻報道大約只有45%的老年進展期NSCLC能接受放化療[6]。鹽酸安羅替尼是中國自主研發的新型抗血管生成的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），一項隨機對照、雙盲、多中心試驗表明鹽酸安羅替尼三線治療晚期NSCLC的無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）均延長，且不良反應耐受良好[7]。替吉奧膠囊作為一種口服氟尿嘧啶類化療藥，在老年NSCLC多線治療中均顯示出良好的療效，且患者的不良反應可耐受[8-9]。基礎研究表明，抗血管生成治療可以開啟血管正常化窗口，有效促進化療藥物向腫瘤的傳遞，增強化療藥物的療效[10]。因此，本研究旨在探索鹽酸安羅替尼聯合替吉奧治療老年進展期NSCLC的療效和安全性，以期為老年進展期NSCLC患者提供更優的治療策略，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年3月在紹興市人民醫院接受治療的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陰性且不能手術的30例老年進展期NSCLC患者為研究對象。納入標準：①年齡≥65歲；②預期生存期≥12周；③經病理組織學和（或）細胞學檢查確診為EGFR基因突變陰性且不能手術的進展期NSCLC；④拒絕或無法耐受靜脈化療；⑤符合口服化療及靶向治療的指征和基本要求，包括骨髓造血功能及心、肝、腎功能無明顯異常，機體沒有未愈合的創傷，其中白細胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血清肌酐≤1.5倍正常上限，總膽紅素≤1.5倍正常上限，丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）/天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≤2.5倍正常上限。排除標準：①既往有其他放化療或腫瘤手術等治療史；②現有嚴重的未被控制的急性感染，或有化膿性和慢性感染，傷口遷延不愈；③原有嚴重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的高危性心律失常、不穩定型心絞痛、心肌梗死、重度心臟瓣膜疾病以及頑固性高血壓；④伴發其他惡性腫瘤，并且需要積極治療。30例老年進展期NSCLC患者中，男性14例，女性16例；年齡65～86歲，中位年齡71歲；臨床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期18例；病理類型：腺癌23例，鱗狀細胞癌5例，腺鱗癌2例；功能狀態評分（performance status，PS）0～1分19例，PS評分≥2分11例；有吸煙史13例，無吸煙史17例。本研究經紹興市人民醫院倫理委員會審批同意，所有患者在治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均予鹽酸安羅替尼膠囊，年齡65～75歲和（或）PS評分0～1分予10 mg/d，年齡＞75歲和（或）PS評分≥2分予8 mg/d，早晨空腹口服，連續口服14天，停藥7天，21天為1個治療周期[11]；替吉奧膠囊按體表面積給藥：＜1.25 m2者給藥劑量80 mg/d，1.25～1.50 m2者給藥劑量100 mg/d，＞1.50 m2者給藥劑量120 mg/d，年齡＞75歲和（或）PS評分≥2分患者減量25%，連續口服14天，停藥7天，21天為1個治療周期，直到疾病進展（PD）或無法耐受不良反應而停藥。若患者服用鹽酸安羅替尼期間出現3/4級藥物不良反應，可依次下調一個劑量級別。

1.3 療效評估與不良反應評價

按照實體瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[12]進行療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及PD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。記錄PFS和OS。藥物相關不良反應按照美國國立癌癥研究所通用毒性判定標準4.0版（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse event version 4.0，NCICTC4.0）進行評價[13]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，計數資料以例數及率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況及預后分析

至末次隨訪時間2020年7月，30例患者中有2例患者因無法聯系上而失訪。28例隨訪患者中，完成12、10、8、6、4、2個治療周期的患者例數分別為3、4、4、10、5、2例；經治療后PR 9例，SD 15例，PD 4例，ORR為32.1%，DCR為85.7%；中位PFS為6.5個月（95%CI：5.8～7.2個月），中位OS為10.5個月（95%CI：8.9～12.1個月）（圖1、圖2）。

圖1 28例老年進展期NSCLC患者的PFS曲線

圖2 28例老年進展期NSCLC患者的OS曲線

2.2 不良反應評估

30例患者在治療過程中常見的不良反應主要有乏力、骨髓抑制、肝功能異常、高血壓、惡心嘔吐、手足綜合征、皮膚黏膜反應、腹瀉、腎功能異常以及蛋白尿等，其中3級不良反應包括骨髓抑制（6例）、乏力（3例）、高血壓（4例）、手足綜合征（4例）、腎功能異常（3例）以及蛋白尿（3例），其余均為1～2級不良反應，且未出現4～5級不良反應，以上不良反應經對癥治療后均可緩解（表1）。在所有治療患者中，有6例患者鹽酸安羅替尼劑量降至10 mg/d，7例患者鹽酸安羅替尼劑量降至8 mg/d。

表1 鹽酸安羅替尼聯合替吉奧治療老年進展期NSCLC的相關不良反應

3 討論

隨著人口老齡化的趨勢加強，老年NSCLC患者的發病率逐年上升，且發現時大部分已屬于進展期，并且由于老年患者合并基礎疾病較多，大大限制了治療方案的選擇。目前對于有驅動基因突變的老年進展期NSCLC，靶向治療為標準治療方案；對于驅動基因突變陰性的患者，標準治療為單藥化療，但老年患者由于機體機能減退或者合并基礎疾病，對靜脈化療耐受性差或懼怕化療不良反應，約只有40%的老年患者能接受標準化療。因此，尋找一種高效低毒的治療方案成為當務之急。

替吉奧是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑，其中替加氟在體內轉化成氟尿嘧啶，抑制胸苷合成酶，發揮主要治療作用；吉美嘧啶能夠選擇性、可逆性地抑制肝氟尿嘧啶分解代謝的主要限速酶——雙氫嘧啶脫氫酶，提高氟尿嘧啶的濃度從而增強療效；奧替拉西鉀分布于胃腸道，能夠選擇性、可逆性地抑制另一個氟尿嘧啶代謝酶——乳清酸磷酸核糖轉移酶，在減輕胃腸道不良反應的同時不影響療效。多項研究已證實替吉奧膠囊在老年進展期NSCLC中顯示出良好的療效，不良反應可以耐受，已較廣泛地應用于老年進展期NSCLC中。Kasai等[8]進行的一項Ⅱ期研究中，替吉奧單藥作為＞70歲進展期NSCLC患者的一線治療方案，ORR為22.6%，DCR為67.8%，中位PFS為5.5個月，中位OS為12.4個月，患者的不良反應耐受性良好。Goto等[9]進行的替吉奧單藥一線治療＞75歲進展期NSCLC患者，ORR為7.9%，DCR為89.5%，中位PFS為4.4個月，中位OS為17個月。

腫瘤的發生、發展與腫瘤新生血管生成密切相關。腫瘤新生血管可以為腫瘤細胞提供代謝所需的氧和營養，同時新生血管也是腫瘤向遠處轉移的基礎，新生血管可支持腫瘤的生長及轉移[14]。目前有多種分子通路參與腫瘤血管的生成，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，可以通過選擇性阻斷相應分子通路來抑制新生血管的生成，從而達到抗腫瘤的目的。鹽酸安羅替尼是一種多靶點抗血管生成的TKI，可強效抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR），從而抑制腫瘤血管新生，并可通過抑制c-kit通路抑制腫瘤增殖分化。Ⅲ期臨床研究（ALTER0303）證實在晚期NSCLC的三線治療中，與安慰劑相比，鹽酸安羅替尼治療后中位PFS（5.37個月vs1.40個月）、中位OS（9.63個月vs6.30個月）、ORR（9.18%vs0.70%）均改善，能夠為患者帶來OS和PFS的雙重獲益；亞組分析提示在≥70歲的老年晚期NSCLC患者中，相比于安慰劑，鹽酸安羅替尼可顯著延長老年患者的中位PFS（11.2個月vs2.8個月）與中位OS（14.5個月vs6.3個月）[15]。Ⅱ期ALTER1202研究證實，對于復發性小細胞肺癌，鹽酸安羅替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為4.1個月和0.7個月，更新的中位OS分別為7.3個月和4.9個月，DCR分別為71.6%和13.2%，鹽酸安羅替尼可顯著為復發性小細胞肺癌患者帶來臨床獲益[16]。王微等[17]研究鹽酸安羅替尼聯合替吉奧治療復發性小細胞肺癌，ORR為50%，DCR為100%，患者的耐受性良好。

上述研究結果表明，單獨替吉奧或小分子抗血管生成抑制劑治療晚期NSCLC取得了一定的療效，但患者的ORR及DCR有待進一步改善，臨床獲益有待提高，是否可采用聯合方案來提高治療應答率值得探討。本研究采用鹽酸安羅替尼聯合替吉奧一線治療老年進展期NSCLC，ORR達32.1%，DCR達85.7%，中位PFS為6.5個月，中位OS為10.5個月，且無4～5級不良反應發生，安全性良好。

綜上所述，鹽酸安羅替尼聯合替吉奧治療老年進展期NSCLC的療效較理想，不良反應可耐受，但是由于隨訪時間較短，遠期效果有待進一步觀察。此外，該研究為單中心單臂研究，且病例數較少，不足以體現治療方案的優劣性，最終仍需后續開展多中心隨機對照研究來驗證。