李華麗，孟 麗，王云偉

(濮陽市婦幼保健院生長發育科，河南 濮陽 457005)

中樞性性早熟(CPP)又稱促性腺激素釋放激素(GnRH)依賴性性早熟，以特發性中樞性性早熟(ICPP)常見，因下丘腦提前增加了GnRH的分泌和釋放量，性腺軸功能被提前激活[1]，女童發病多于男童，女童在8歲前內外生殖器發育及第二性征出現，可導致骨骼成熟及閉合過早，繼而導致女童的成年身高低于正常同齡人[2]，故在確診后需盡早予以治療。臨床首選GnRH制劑亮丙瑞林抑制性激素的過度分泌[3]，但張淑英等[4]認為，單獨應用亮丙瑞林難以平衡骨的平衡生長，可能造成生長速度過緩或不能有效抑制女童身高突增，治療效果需進一步提高。重組人生長激素(rhGH)是由基因重組的大腸桿菌分泌型表達技術產生，其氨基酸含量、序列和蛋白質結構與人垂體分泌的生長激素完全一致，其輔助治療ICPP，可能會進一步改善女童出現骨骼過早成熟。故本研究將探討rhGH輔助治療ICPP女童的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年4月至2020年4月本院收治的164例ICPP女童作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各82例。2組女童的年齡、乳房發育年齡、體重指數(BMI)對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院的倫理委員會批準，患者家屬知情并簽署同意書。納入標準：首次確診為ICPP[5]，性別為女；父母身高均正常，家族無矮小遺傳史；骨齡超過年齡≥1年；有生長激素缺乏、生長速度下降等表現。排除標準：器質性障礙或骨骼發育不全；由外周性性早熟轉變為中樞性性早熟；rhGH使用禁忌證；因服用其他藥品或激素導致外源性性早熟。

表1 2組一般資料對比

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組應用亮丙瑞林(麗珠制藥，3.75 mg，H20093852)治療，每4周注射1次，每次100 μg/kg，皮下注射，可選擇上臂、臀部或腹部為皮下注射部位，不得在同一部位注射，且注射針頭不可插入血管內，嚴格監測女童的身體狀況。觀察組在對照組基礎上應用rhGH(金賽制藥，15 IU/3 mg，3 mL/瓶，S20150029)，推薦劑量為0.10～0.15 IU/(kg·d)，每日在睡前半小時皮下注射1次，治療期間嚴格監測女童的血尿常規、肝腎功能、甲狀腺功能、血糖及糖化血紅蛋白等指標是否有異常波動，并給予相應的治療。2組患兒均隨訪觀察1年，要求女童按時復診。均嚴格檢測女童的機體狀況，如女童出現以下任意一條：(1)骨齡(BA)顯示12歲；(2)實際年齡與BA相差<1年；(3)治療1年后身高與遺傳靶身高接近，即可停藥。

1.2.2觀察指標 (1)性激素水平：于治療前、治療1年后，采集女童的空腹靜脈血，應用全自動免疫分析儀(雅培I2000)測定雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平。(2)生長情況：于治療前、治療1年后，采用Greulich-Pyle BA圖譜進行測定BA，根據Bayley-Pinneru計算預測成年身高(PAH)變化。(3)第二性特征變化：于治療前、治療1年后，行超聲檢查，測量子宮與卵巢的長徑、前后徑和橫徑3個徑線，計算子宮與卵巢體積(cm3)，體積計算公式均為：長徑(cm)×左右徑(cm)×前后徑(cm)×0.523。

2 結 果

2.1隨訪結果 隨訪1年后，2組均有1例患者失訪，最終2組分別納入研究81例病例。

2.22組性激素水平對比 治療1年后，2組的E2、LH、FSH水平對比，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組性激素水平對比

2.32組生長情況對比 治療1年后，2組BA對比差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組的PAH高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組生長情況對比

2.42組第二性特征變化對比 治療1年后，2組的子宮與卵巢體積對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組第二性特征變化對比

3 討 論

ICCP在女童中發病較為常見，與性激素分泌異常相關。由于GnRH釋放增多，性腺軸被提前激活，垂體分泌FSH、LH量增加，加速了女童的骨骼生長，導致骨骼提前融合，成年身高低于健康人[6]。GnRH制劑亮丙瑞林為臨床指南推薦的治療藥物，其通過抑制垂體分泌促性腺激素，有一定延遲性腺發育的作用，但能抑制生長激素及血液中游離胰島素生長因子-1的分泌，減緩骨骼生長速度，不利于改善PAH[7]。rhGH在臨床上常用于治療矮小癥，郝利蘋等[8]、陳立黎等[9]學者應用rhGH治療兒童特發性矮小癥的結果顯示，其提高女童身高和生長速率遠期的療效和近期療效均較好，rhGH可能會有助于改善ICCP女童的PAH。

既往研究表示，rhGH聯合GnRH類似物改善真性早熟女童的骨生長發育效果優于單獨應用GnRH類似物[10]，以及高宇等[11]應用GnRH類似物聯合不同劑量的rhGH治療ICPP的結果顯示，中等劑量[0.18 IU/(kg·d)]改善女童生長發育的效果最佳。而本研究發現，治療1年后，2組的E2、LH、FSH水平、BA、子宮與卵巢體積對比差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組的PAH高于對照組(P<0.05)，提示在亮丙瑞林基礎上應用rhGH雖對改善ICPP女童的性激素、第二性征發育、BA無明顯效果，但進一步證實了聯合用藥可增加女童的PAH。經分析，亮丙瑞林通過競爭性抑制作用促進GnRH與其特異性受體結合，抑制垂體-性腺軸，從而減少E2、LH、FSH的合成與分泌量，使得性腺發育暫停，影響卵巢功能，進而減慢骨骼的閉合，延長BA成熟時間和生長年限[12]。因成骨細胞中有生長激素受體，而rhGH與生長激素具有相同的作用，生長激素主要通過胰島素生長因子-1發揮作用，可調節成骨細胞表面受體的表達發揮其對成骨相關標志基因表達和分泌的促進作用，影響成骨細胞的成骨和破骨功能，進而參與骨重建[13]。rhGH通過與成骨細胞中的生長激素受體結合發揮作用，同時促進胰島素生長因子-1的合成間接促進骨形成，進而促進未分化骨髓基質細胞向成骨方向分化，促進骨生長[14]。rhGH可改善女童因應用GnRH導致的骨骼生長速度過慢，且不會影響GnRH延遲骨骼閉合作用，提高女童的PAH。因女童的性激素水平、第二性征發育和骨生長主要是由GnRH調控，rhGH對其無改善作用，故治療1年后2組的性激素水平、第二性征及BA變化對比無差異。

綜上所述，在亮丙瑞林基礎上應用rhGH對改善ICPP女童的性激素、第二性征、BA發育無明顯效果，但可提高PAH。