Capeox方案、mFOLFOX6方案化療致結直腸癌患者心臟毒性的臨床研究

李 權，冷 蔚，李 由，韓 華

(自貢市第一人民醫院普外科，四川 自貢 643000)

結直腸癌作為消化道常見腫瘤，發病率位于惡性腫瘤的第3位。隨著飲食習慣和生活環境等因素的變化，我國結直腸癌發病年齡逐漸變小，且局部晚期和轉移性結直腸癌比例逐年升高。手術和輔助化療是結直腸癌患者綜合治療常用方案，在控制患者病情發展、延長生命、提高生存質量方面起到了十分重要的作用。然而，化療藥物會導致可逆或不可逆心臟毒性[1]。目前，臨床中常用的化療方案有氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑(mFOLFOX6)或卡培他濱聯合奧沙利鉑(Capeox)。但結直腸癌術后Capeox、mFOLFOX6等一線治療方案仍存在不容忽視的心臟毒害作用。本研究分析了Capeox、mFOLFOX6 2種方案化療致結直腸癌患者心臟毒性的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取2017年1月至2020年11月本院結直腸癌患者186例，失訪27例，最終納入159例。納入標準：(1)病理證實為結直腸癌；(2)年齡18～75歲；(3)術后行輔助化療；(4)按照最新臨床實踐指南能行Capeox與mFOLFOX6化療；(5)可按既定方案完成總療程6個月化療；(6)可按照既定方案進行輔助檢查、隨訪。排除標準：伴有心血管疾病，化療前常規十二導聯心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白異常。

1.2方法

1.2.1治療方案 Capeox方案：第1天靜脈輸注奧沙利鉑130 mg/m2，第1～14天，每天口服2次卡培他濱1 000 mg/m2，隨后休息7 d，每3周重復。mFOLFOX6方案：第1天靜脈輸注奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈輸注亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，然后每天靜脈輸注1 200 mg/m2，持續2 d(總量2400 mg/m2，輸注46～48 h)，每2周重復。

1.2.2監測指標 記錄患者性別、年齡、臨床分期、心電圖及心肌損傷指標。心電圖改變包括竇性心動過速、竇性心動過緩、房性早搏、室性早搏等。心肌損傷指標包括肌酸激酶、肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶。肌酸激酶正常參考值為18～198 U/L，肌鈣蛋白水平大于或等于0.2 μg/L為升高，肌酸激酶同工酶正常參考值為0～25 U/L。化療前、每周期化療結束后均行常規十二導聯心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白檢查，6周期化療結束后定期復查，每2個月1次，直至第1次化療后1年。

1.3統計學處理 應用SPSS26.0軟件進行數據分析，計數資料以率或百分比表，組間比較采用χ2檢驗，采用非條件logistic回歸分析化療致心臟毒性的影響因素，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1不同化療方案患者一般資料比較 不同化療方案患者在性別、年齡、腫瘤臨床分期方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 不同化療方案患者一般資料比較(n)

續表1 不同化療方案患者一般資料比較(n)

2.2患者心電圖及心肌損傷指標監測情況 159例患者中，ST-T改變、竇性心動過速、肌鈣蛋白異常、肌酸激酶同工酶異常占比較高。見表2。

表2 患者心電圖及心肌損傷指標監測情況(n=159)

2.3心電圖和心肌損傷指標異常的單因素分析 不同化療方案、年齡患者在心電圖和心肌損傷指標異常方面比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。不同性別、腫瘤臨床分期患者在心電圖和心肌損傷指標異常方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 心電圖和心肌損傷指標異常的單因素分析

續表3 心電圖和心肌損傷指標異常的單因素分析

2.4心電圖和心肌損傷指標異常影響因素的logistic回歸分析 將化療方案、年齡作為自變量，以異常心電圖和心肌損傷指標為因變量進行多因素非條件logistic回歸分析，結果顯示，化療方案、年齡與心電圖和心肌損傷異常異常有相關性(P<0.05)。見表4。

表4 心電圖和心肌損傷指標異常影響因素的logistic回歸分析

3 討 論

mFOLFOX6或Capeox組成的化療方案是目前結直腸癌術后輔助化療方案的一線方案[2]。近年來，在抗腫瘤綜合治療中，患者出現并發癥的概率和死亡率均有所增加，其中心血管疾病的發生率及致死率位居第2位，僅次于腫瘤復發[3]。氟尿嘧啶所致心臟毒性的病因及機制尚不明確，目前認為冠狀動脈血管痙攣是其主要機制[4]。大部分患者可通過停止化療或使用血管擴張劑來緩解相關臨床癥狀[5]。氟尿嘧啶的前體藥物卡培他濱也可引起心臟毒性反應。近期研究顯示，卡培他濱所致心臟毒性及病死率分別為1%～19%、0～13%[6]。氟尿嘧啶和卡培他濱均是嘧啶類抗腫瘤代謝藥物，目前已廣泛應用于結直腸癌輔助化療中。有研究顯示，氟尿嘧啶和卡培他濱均可誘發一系列心臟不良反應，包括心律失常、呼吸困難、胸痛、心力衰竭、心源性休克、心肌梗死、猝死等[7]。

通過確定化療藥物所致心臟毒性相關危險因素，對化療患者進行充分的提前評估，可較大限度地降低心臟毒性的發生率。目前，不同研究所報道的心臟毒性相關危險因素并不完全一致[8]。然而心臟疾病的發生往往與年齡有關，在抗腫瘤治療相關心臟毒性的研究數據中，高齡患者更容易出現藥物相關心臟毒性。本研究結果顯示，化療方案、年齡均是化療致結直腸癌患者心臟毒性最重要的危險因素，與PENG等[9]的一項前瞻性研究結果一致。結合危險因素分析結果和臨床實踐經驗，筆者認為，化療前客觀評估患者年齡狀態，完善客觀檢查指標(心臟相關檢查等)，合理選定化療方案，化療前后密切監測心臟情況，有利于降低心臟毒性事件的發生率，因此控制危險因素不失為防治結直腸癌患者心臟毒性的有益嘗試。

氟尿嘧啶和卡培他濱可引起嚴重的心臟問題[10]。合并心臟病的結直腸癌患者在氟尿嘧啶或卡培他濱治療期間發生心臟毒性反應的發生率會明顯上升，即使在無心臟病史的腫瘤患者中，氟嘧啶類藥物所引發的心臟毒性反應也可能是致命的。KOSMAS等[11]相關研究指出，大約5%無心臟病的患者在接受氟嘧啶類藥物治療時會表現出心力衰竭和心肌梗死，與氟尿嘧啶化療組相比，卡培他濱化療組更容易發生心臟毒性反應。在既往對國外人群的研究中顯示，氟尿嘧啶和卡培他濱誘發的有癥狀的心臟毒性發生率最高，分別為19.9%[13]和34.6%[14]。在PENG等[9]的研究中，氟尿嘧啶相關心臟毒性發生率為25.0%，而與卡培他濱相關的心臟毒性發生率為33.8%。本研究結果顯示，Capeox方案化療致結直腸癌患者心臟毒性的發生率高于mFOLFOX6方案，與卡培他濱致心臟毒性的概率大于氟尿嘧啶的結果相似。文獻[15]報道了第1例奧沙利鉑化療所致心臟毒性的案例，目前關于奧沙利鉑致心臟毒性的相關研究較少見。有研究顯示，奧沙利鉑化療引起的心臟毒性主要表現為T波變化及偶發心率失常，其發生率可達6.5%[15]。也有文獻報道，奧沙利鉑可產生心臟毒性[16]。如此可見，奧沙利鉑化療致心臟毒性是客觀存在的。本研究采用的聯合化療方案，而結直腸癌治療指南并不推薦將單藥氟尿嘧啶或奧沙利鉑用于結直腸癌的輔助化療，因此無法直接分析奧沙利鉑或亞葉酸鈣是否會引起心臟毒性。

綜上所述，化療方案、年齡是化療致結直腸癌患者心臟毒性的危險因素，其中Capeox方案化療致心臟毒性的發生率高于mFOLFOX6方案。未來進一步闡明化療藥物相關心臟毒性的發病機制和相關危險因素并及時干預，降低潛在不良影響，達到腫瘤治療策略最優化仍是需要解決的問題。