CT灌注成像評估溶栓后添加氫溴酸樟柳堿治療急性腦梗死療效分析*

張冰爽，張延軍，趙 鵬，張曉曉，李 榮

(鄭州市第一人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000)

腦卒中是全世界第三大主要疾病[1]，其導致的傷殘顯著危害人類健康[2]，給人群及社會帶來沉重的負擔[3]。腦卒中是導致我國居民死亡的首位病因，患病率呈上升趨勢[4]。急性缺血性卒中占腦卒中的70%[5-6]。缺血性腦卒中發病機制復雜，目前僅有溶栓治療被證實對超早期腦梗死神經功能恢復有明確療效，但因溶栓治療的適應證有限，在中國只有約1.6%的缺血性卒中患者能接受溶栓治療[3]，很多患者無法接受溶栓的原因是顱內出血，出血轉化一旦出現，可導致病情惡化[7]，溶栓患者出血轉化風險較非溶栓患者的發病率更高[8],嚴重的出血轉化會導致患者神經功能惡化和更高的病死率,因此溶栓后治療的安全性是臨床醫生首先需要考慮的問題。對于接受溶栓的患者，溶栓后的輔助治療是使溶栓收益最大化的關鍵，對于溶栓效果欠佳的患者，目前尚缺乏溶栓后相應有效的改善血流灌注及細胞保護的治療。

樟柳堿是一種生物堿，是膽堿能神經阻滯劑，具有緩解平滑肌痙攣的作用，有改善微循環灌注的作用。由于樟柳堿顯著的藥理活性及不穩定的化學性質，故將其氫溴酸鹽作為臨床用藥，可用于治療缺血性卒中、視網膜血管痙攣、血管性頭痛等。在大鼠動脈栓塞模型中，氫溴酸樟柳堿可改善腦栓塞大鼠的行為學評分，減小梗死面積，增加血清乙酰膽堿(Ach)，降低乙酰膽堿酯酶(AchE)及一氧化氮合酶(NOS)含量，從而發揮對缺血再灌注損傷組織的保護作用。國內有相關臨床研究提示，氫溴酸樟柳堿在急性缺血性腦卒中患者的療效及安全性，主要評估指標為Rankin修訂量表(mRS)評分及美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分等臨床功能指標，缺乏量化指標。也有研究首次采取CT灌注成像(CTP)評估腦血流改善情況評估氫溴酸樟柳堿臨床應用效果，提示該藥可有效增加缺血區腦組織灌注水平，改善患者神經功能缺損的癥狀，但是樣本量較小，目前尚缺乏溶栓患者聯合使用氫溴酸樟柳堿的相關數據。本研究旨在研究氫溴酸樟柳堿對溶栓的急性腦梗死患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2018年6月至2019年6月于本院神經內科住院的首次發作的符合溶栓標準并予以溶栓治療的急性腦梗死患者。確診病例符合1995年中華醫學會第四次全國腦血管學術會議修訂的《急性腦梗死診斷標準》。入組標準：所有患者年齡均在18～80歲；發病時間均在4.5 h之內的急性腦梗死患者；所有患者的NIHSS評分均在4～21分。排除標準：CT證實有顱內出血者；短暫性腦缺血發作；近期有出血性疾病或出血傾向；嚴重心、肺、腎、肝功能不全者；妊娠患者；伴明確癲癇發作或不合作者；對碘造影劑過敏者；椎基底動脈系統腦梗死者。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有入組對象均在溶栓之后接受基礎治療，包括改善循環、營養神經、抗血小板聚集、調脂穩定斑塊、脫水等，合并其他疾病時采用相應對癥治療。觀察組添加氫溴酸樟柳堿治療：2 mg氫溴酸樟柳堿(成都時代第一有限公司，0.5 mg/支)溶解至100 mL生理鹽水中，靜脈滴注，每天1次，根據患者住院時間，連續應用7～14 d。用藥過程中觀察是否有口干、頭昏、面紅、尿失禁、疲乏、黃疸等。注意監測血生化及凝血等指標，觀察藥物不良反應發生率。

1.2.2觀察指標 (1)所有入組對象入院和治療7 d后根據NIHSS評分、mRS評分、Barthel(BI)指數進行臨床功能的評價。(2)選取患側與健側參數比值，即rCBF、rCBV、rTTP、rMTT，治療前后進行比較。(3)觀察比較觀察組和對照組出血率及其他不良事件發生率。

2 結 果

2.1治療前后臨床功能改善情況 觀察組及對照組治療前后NIHSS評分及mRS評分均有所降低，BI指數增加，觀察組改善更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后NIHSS評分、mRS評分、BI指數比較

2.2觀察組治療前后腦血流參數改變情況 治療前梗死周圍區患側CBF及CBV較健側下降，治療后rCBF、rCBV增加，提示血流量較治療前有所恢復，rCBF治療后與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療前患側周圍區TTP及MTT較健側延遲，治療后該比值下降，rTTP治療后與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組治療前后CTP參數比較

2.3對照組治療前后CTP參數比較 治療前rMTT>1，提示患側梗死周圍區 MTT較健側延遲，治療后該比值下降，差異有統計學意義(P<0.05)，其余參數變化治療前后相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 對照組治療前后CTP參數比較

2.4不良反應 氫溴酸樟柳堿使用過程中主要的不良反應為口干、頭昏、面紅、尿失禁、疲乏、黃疸等，治療過程嚴密觀察病情，所有患者未出現上述不良反應，所有患者未出現顱內出血的不良反應。

3 討 論

缺血性卒中致死、致殘率高[9]，在我國，急性缺血性卒中患者發病1個月內死亡率為2.3%～3.2%，3個月致死、致殘率達34.5%～37.1%，1年致死、致殘率為33.4%～33.8%。引起缺血性腦卒中患者腦組織損傷的主要病理生理機制為腦缺血再灌注損傷[10]，故在缺血性卒中早期治療中，改善梗死區域血流、挽救缺血半暗帶已形成共識[11]。靜脈溶栓是目前最主要的恢復血流的措施，可有效挽救半暗帶組織，但由于溶栓治療有著嚴格的時間窗及適應證，加之缺血再灌注時會再次造成腦損傷，故尋找新的治療方法，研究缺血性卒中安全有效的治療藥物是臨床亟待解決的問題[12]，也是缺血性卒中治療的研究熱點之一[13]。

由于樟柳堿顯著的藥理活性及不穩定的化學性質，故將其氫溴酸鹽作為臨床用藥。氫溴酸樟柳堿作為M膽堿受體阻滯劑，具有較強的抗膽堿活性，有緩解血管痙攣，改善微循環，抑制血小板活性等作用，在心腦血管疾病中有顯著療效，可增加腦血流量，降低血管阻力。在缺血再灌注損傷中，鈣超載是重要發病機制，而樟柳堿能降低缺血再灌注損傷模型大鼠腦內鈣離子含量，減少腦組織水腫[14]。缺血性腦卒中的超急性期，細胞損傷發生的同時，會激活一些內源性的保護機制，例如神經元的自噬[15]，氫溴酸樟柳堿可以拮抗缺血再灌注后的氧化損傷，抑制NOS的活性，提高神經元的存活數量，誘導低氧狀態下細胞自噬，發揮神經保護作用[16]。 有研究表明，氫溴酸樟柳堿通過激活ERK1/2信號通路及調節ATP酶活性，降低腦組織鈣離子含量，進而抑制急性缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織細胞凋亡[17]。

本研究通過CTP動態觀察腦梗死治療前后血流灌注參數的改變評價患者血流灌注情況，比較添加氫溴酸樟柳堿對腦血流灌注的影響，通過臨床量表評價氫溴酸樟柳堿對臨床功能的影響。通過觀察治療過程中的不良事件評價氫溴酸樟柳堿的安全性。結果表明，添加氫溴酸樟柳堿可改善梗死周圍區域腦血流灌注。溶栓后使用氫溴酸樟柳堿在原有治療基礎上可進一步獲益，不增加出血及其他不良反應，安全有效。但本研究納入的研究對象較少，觀察組及對照組治療前后局部血流灌注均有一定程度的改善，但改變的參數不同，可能需要增加樣本量進一步分析比較。