淋巴結陽性比率對評估肺腺癌患者預后的價值研究

李 琛，嚴 磊，魯一帆，王子玉，毛 全，朱 冰

(湖北省中西醫結合醫院胸心外科，湖北 武漢 430015)

肺癌是目前公認的發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。由于肺癌容易發生轉移，大部分肺癌患者確診之時就已經失去了根治術的機會，因而預后較差，死亡率較高[2]。肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩種類型，其中肺腺癌是非小細胞肺癌的最常見病理類型[3]。淋巴結轉移是肺腺癌的主要轉移方式[4]，研究表明淋巴結轉移是肺腺癌患者預后不佳的獨立危險因素[5-6]。

最新版的TNM系統中將解剖學區域內陽性淋巴結的數目作為重要的分期依據[7-8]。然而，近年來的研究表明陽性淋巴結數目與切除淋巴結總數的比值對評估腫瘤患者預后價值更高[9-11]。目前尚鮮見淋巴結陽性比率評估肺腺癌患者預后的文獻報道。本研究擬選取2010-2016年SEER數據庫中臨床資料完整的36 335例肺腺癌患者為研究對象，利用X-Tile軟件選取淋巴結陽性比率的最佳截斷值，并首次構建包含淋巴結陽性比率的列線圖以精準預測肺腺癌患者預后。此外，本研究還利用本院符合納入與排除標準的90例肺腺癌患者臨床數據進行了外部驗證。

1 資料與方法

1.1SEER數據庫資料 選取SEER數據庫2010-2016年被確診為肺腺癌的患者為研究對象。入選標準：(1)年齡18～80歲；(2)病理活檢確診的肺腺癌；(3)臨床病理數據相對完整。 排除標準：(1)肺鱗癌或小細胞肺癌；(2)合并其他類型的惡性腫瘤；(3)總體生存期不足1個月。根據納入與排除標準一共提取了36 335例符合要求的肺腺癌患者，其中男15 645例，女20 690例。本研究提取的臨床病理參數包括患者性別、發病年齡、原發部位、腫瘤大小、偏側、被檢淋巴結總數、陽性淋巴結數目、陽性淋巴結比率(陽性淋巴結數目/被檢淋巴結總數)、組織學分級、T分期、N分期、M分期、TNM分期、總體生存期等。將納入的36 335例肺腺癌患者按照7∶3的比例隨機分配至SEER訓練集和SEER驗證集。

1.2本院肺腺癌患者資料 根據同樣的納入與排除標準，回顧性收集了2013-2018年于本院行手術治療的肺腺癌患者90例作為外部驗證集。提取的臨床病理指標同SEER數據庫的指標，并對入選的肺腺癌患者進行電話或門診隨訪，所有患者均自出院時開始隨訪，每6～12個月進行1輪隨訪，至2021年1月31日或患者死亡截止，中位隨訪49.0個月，所有患者均至少隨訪5年，患者資料完整，無失訪數據。本院臨床倫理研究委員會審核并通過了本研究方案。

2 結 果

2.1一般臨床資料 25 449例肺腺癌患者被分配至了SEER訓練集，而10 886例肺腺癌患者被分配至了SEER驗證集。SEER訓練集中肺腺癌患者中男性占比為43.0%，而SEER驗證集中男性患者占比為43.3%。此外，SEER訓練集中年齡<60歲的肺腺癌患者占比為24.3%，而SEER驗證集中年齡<60歲的患者占比為24.7%。外部驗證集中男性患者占比為54.4%，年齡<60歲的患者占比為38.9%。3個數據集中臨床病理參數的分布情況見表1。

表1 SEER數據庫和本院的肺腺癌患者臨床病理資料對比

2.2陽性淋巴結比率的預后價值 SEER訓練集中有75.1%的患者無淋巴結轉移，SEER驗證集中有75.0%的患者未發生淋巴結轉移，外部驗證集中有44.0%的患者未發生淋巴結轉移。在淋巴結轉移的肺腺癌患者中，我們利用X-tile軟件確定陽性淋巴結比率的最佳截斷值。結果發現，當陽性淋巴結比率為0.2時，3組肺腺癌患者之間的生存差異性最大，而且在3個數據集中差異具有顯著的統計學意義(P<0.05)。見圖1。

2.3預測肺腺癌的列線圖 首先利用SEER訓練集的25 449例患者臨床資料進行LASSO Cox回歸分析，結果發現性別、年齡、腫瘤分級、腫瘤大小、M分期、TNM分期和陽性淋巴結比率均是肺腺癌患者預后的獨立影響因子(圖2)。因此，進一步利用這些獨立的影響因子構建預測肺腺癌患者預后的列線圖。這個預測模型預測SEER訓練集肺腺癌患者3年總體生存率的AUC為0.714，5年總體生存率的AUC為0.700，10年總體生存率的AUC為0.718(圖3A)。這個預測模型預測SEER驗證集肺腺癌患者3年總體生存率的AUC為0.710，5年總體生存率的AUC為0.709，10年總體生存率的AUC為0.704(圖3B)。

A.SEER訓練集；B.SEER驗證集；C.外部驗證集。

A～B.LASSO Cox 回歸分析篩選預后相關指標； C.評估肺腺癌患者總體生存率的列線圖。

ROC分析結果表明這個預測模型預測外部驗證集肺腺癌患者3年總體生存率的AUC為0.703，5年總體生存率的AUC為0.798，10年總體生存率的AUC為0.769(圖3C)。利用R軟件繪制了相應的校準曲線以評估這個預測模型預測的肺腺癌患者總體生存率與實際生存率之間的吻合程度，校正曲線表明這個預測模型預測肺腺癌患者總體生存率與實際生存率之間的吻合度較高，這種較高的吻合度不僅存在于SEER訓練集，還存在于SEER驗證集和外部驗證集(圖4)。可見，這種包含了陽性淋巴結比率的預測模型不僅具有可靠的預后預測價值，還具有較高的較準度。

A.SEER訓練集；B.SEER驗證集；C.外部驗證集。

A.SEER測試集；B.SEER驗證集；C.外部驗證集。

3 討 論

本次研究主要基于SEER數據庫的大樣本肺腺癌患者(36 335例)臨床數據，采用X-tile軟件確定陽性淋巴結比率的最佳截斷值。當陽性淋巴結比率的截斷值為0.2時，3組肺腺癌患者之間的生存差異性最大。此外，為了避免單一樣本的選擇偏倚，還額外納入了本院90例符合標準的肺腺癌患者進行外部驗證，發現基于SEER數據庫的陽性淋巴結比率的截斷值同樣適合于真實世界的肺腺癌患者。

目前臨床實踐中普遍采用美國癌癥聯合會制定的TNM分期標準進行腫瘤患者的淋巴結病理分期[12]，這種分類標準主要是依據陽性淋巴結的數目進行分期，而忽略了清掃淋巴結的總數。然而，當清掃淋巴結的總數不足時，很有可能會遺漏已經發生轉移的癌性淋巴結。因此TNM系統的淋巴結病理分期在評估腫瘤患者預后方面仍有一定的局限性。陽性淋巴結比率是指發生癌性轉移的淋巴結數目與已經清掃淋巴結總數的比值。目前研究認為陽性淋巴結比率在陰道癌[13]、食管癌[14]、結直腸癌[15]、胰腺癌[16]等多種惡性腫瘤患者預后評估價值方面高于單純的淋巴結轉移數目。然而目前關于陽性淋巴結比率與肺癌患者預后的相關性研究較少。

目前關于肺癌中陽性淋巴結比率的截斷值確定的方法不一。龐瑤等[17]采用卡方值的方法確定陽性淋巴結比率的最佳截斷值為0.35。同樣地，SHIN等[18]也用卡方值的方法確定了413例T1～2N1M0期肺癌患者陽性淋巴結比率的最佳截斷值為0.1。然而通過卡方值確定臨界值的方法并非是目前最公認的方法。X-tile軟件是近年來由耶魯大學團隊開發的一款專門用于確定臨界值的軟件[19]。X-tile軟件的使用與ROC類似，通過自動尋找最佳的臨界值，從而獲得某一指標最合理的截斷值。ROC曲線并未考慮隨訪時間因素，不適合于預后方面的截斷值選取。而X-tile軟件在統計分析時考慮了時間因素，因而選取截斷值的結果更加合理、準確，尤其適用于腫瘤患者預后相關指標的截斷值選取。本次研究利用X-tile軟件成功地確定了陽性淋巴結比率的最佳截斷值，并根據0.2的臨界值將肺腺癌患者分組，生存曲線表明這3組肺腺癌患者之間的生存時間存在著較大的差異。

本次研究發現，陽性淋巴結比率、性別、年齡、腫瘤分級、腫瘤大小、M分期、TNM分期等均是影響肺腺癌患者總體生存期的獨立因子。值得注意的是，N分期并非肺腺癌患者總體生存期的獨立影響因子，表明陽性淋巴結比率的預后價值高于N分期。由于多種臨床病理參數可以影響肺腺癌患者的生存時間[20-22]，因此包含多個重要預后因子的預測模型比單一指標的預測價值要高。而列線圖是一種直觀的危險因素評分工具[23]，特別適合腫瘤科醫生對腫瘤患者進行危險分層和預后評估。本次研究構建的包含陽性淋巴結比率的預測模型對肺腺癌患者總體生存率具有較高的預測價值，而且外部驗證時也取得了較好的結果。

本研究依然存在幾點局限性。盡管我們進行了外部的驗證，但是納入的樣本量有限(90例)。此外，EGFR突變是影響肺腺癌患者生存的重要影響因子，然而SEER數據庫并未包含這個重要指標。最后，基于陽性淋巴結比率的預測模型對預測肺腺癌患者的準確性較高，但并非特別高。因此，仍需要更多關于肺腺癌的前瞻性臨床試驗進一步驗證陽性淋巴結比率的預后價值。

綜上所述，陽性淋巴結比率充分考慮了淋巴結轉移的數目和清掃淋巴結總數對肺腺癌患者預后的影響，具有較高的預后評估價值。陽性淋巴結比率>0.2是肺腺癌患者總體生存差的獨立危險因素，建議腫瘤科醫生在制定臨床治療決策時應重視陽性淋巴結比率。