白藜蘆醇對胸腹部腫瘤防治的研究進展*

王孟瑤 劉思堯 高連超 王琪

齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006

白藜蘆醇(resveratrol，Res)是一種天然多酚類化合物，化學(xué)名3，5，4′－三羥基二苯基乙烯，有順式和反式兩種類型。Res早期是從毛葉藜蘆的根部分離出的，屬于非黃酮類多酚化合物，是植物在對抗外界不良環(huán)境時產(chǎn)生的植物抗毒素，廣泛存在于植物中，且具有多種藥理作用。其抗腫瘤活性備受關(guān)注，許多研究表明，白藜蘆醇能通過調(diào)控細胞周期、抑制細胞色素酶、抑制環(huán)氧合酶(COX)－2、誘導(dǎo)細胞凋亡、調(diào)控細胞因子NF－κB、抑制腫瘤細胞血管生成等，對癌癥治療起到有效作用[1]。胸腹部腫瘤包括很多，常見的胸腹部惡性腫瘤有肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。在臨床治療惡性腫瘤疾病中，拋除常規(guī)的手術(shù)治療，放療和化療已然成為惡性腫瘤疾病治療中的常見手段。例如，在臨床針對治療局部肺癌疾病中常用的手段就是放療，但是，放療手段對患者機體存在著不同程度副作用，還會對患者的正常細胞和組織造成不同程度的傷害，甚至可能出現(xiàn)并發(fā)癥，其中最嚴重的并發(fā)癥就是放射性肺炎[2－3]。因此，尋找有效且無副作用的抗癌藥物十分重要，許多研究人員探究了白藜蘆醇對胸腹部腫瘤的影響及防治作用，本文就此作一綜述，以期對癌癥的研究提供新思路。

1 白藜蘆醇與胸腹部主要腫瘤

1.1 白藜蘆醇與肝癌 肝癌是在我國發(fā)生率較高并且危害性極大的位于腹部的惡性腫瘤之一，常多見于病毒性肝炎的患者。肝癌的兩個常見分類，其一為原發(fā)性肝癌，即為惡性腫瘤，其二是繼發(fā)性肝癌，即為肉瘤相比前者并不常見。據(jù)當(dāng)前研究證明，白藜蘆醇具用抗腫瘤的藥理作用是通過對腫瘤細胞生長周期、腫瘤細胞的遷移和侵襲過程、腫瘤血管生成等進行抑制[4]。

目前研究表明白藜蘆醇對肝癌的治療機制主要有通過miR信號軸即miR－324－5p，調(diào)控肝癌細胞的增殖和凋亡。且可以對多種腫瘤細胞產(chǎn)生抑制作用。田國燕等[5]通過體外細胞實驗檢測白藜蘆醇對miR－324－5p表達的調(diào)控以及細胞增殖和凋亡的情況并對miR－324－5p的作用靶點進行驗證，結(jié)果提示白藜蘆醇在肝細胞癌細胞中上調(diào)了miR－324－5p的表達，還進一步發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過miR信號軸抑制了癌基因FUBP1的表達，表明白藜蘆醇可以通過對miR－324－5p/FUBPI軸從而對肝細胞癌的生長進程產(chǎn)生抑制作用。

白藜蘆醇可以間接的對基因進行調(diào)控。肝癌的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)移是其發(fā)生的基本過程，而這一過程與其所處的腫瘤微環(huán)境息息相關(guān)，二者之間的關(guān)系既相互依存又彼此拮抗。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)細胞分泌中有一類重要的結(jié)構(gòu)—外泌體，外泌體可以間接的通過細胞分泌的方式影響腫瘤微環(huán)境。有相關(guān)研究證實，外泌體是細胞分泌、細胞與細胞之間交流溝通以及細胞間信息傳遞的重要結(jié)構(gòu)且對肝星狀細胞的功能起調(diào)節(jié)作用[6]。苗向霞等[7]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以抑制肝癌Hep G2外泌體的脂肪合成，主要通過對脂肪合成酶的調(diào)控抑制OGT或激活OGA，繼而降低O－乙酰葡糖胺糖基化蛋白(O－Glc-NAc)的糖基化水平，從而達到對脂肪合成的抑制作用。趙宇等[8]研究白藜蘆醇對肝癌HepG2外泌體增殖以及細胞自噬作用，其研究認為的機制可能與抑制肝癌細胞內(nèi)PI3K/Akt/m TOR信號通路具有相關(guān)性。周柯均等[9]對白藜蘆醇對于肝細胞癌的作用機制和對其增殖的影響靶點進行進一步研究，其發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇濃度越高能降低HepG2細胞內(nèi)PI3Kp85的表達，二者之間呈劑量依賴關(guān)系，白藜蘆醇可以使Hep G2細胞內(nèi)p－Akt表達明顯降低對t－Akt表達水平則無明顯變化。

1.2 白藜蘆醇與肺癌 肺癌是對于人體的健康和生命危險率最高的惡性腫瘤之一。目前肺癌的發(fā)病率和死亡率依舊位于前列且發(fā)生趨勢仍舊呈增長型，在我國近年來發(fā)病率高居首位。肺癌的一些發(fā)病原因在當(dāng)前研究中已被了解，但因其他基因遺傳因素造成的肺癌現(xiàn)在還處于發(fā)現(xiàn)展望階段。白藜蘆醇與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，如順鉑、亞硒酸鈉等對于肺癌細胞的生長影響受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

白藜蘆醇自身可以對人肺腺癌有一定的治療作用。孫桂麗等[10]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對限速酶SPHK1有作用效應(yīng)，可以通過降低SPHK1的表達水平從而抑制細胞的增殖，實驗結(jié)果提示白藜蘆醇在各種不同濃度條件的情況下均可以抑制A549細胞的增殖且濃度與作用效果呈增長趨勢，表明白藜蘆醇能將SPHK1限速酶的表達水平下調(diào)從而對人肺腺癌A549細胞的生長產(chǎn)生抑制作用。隋萍等[11]則探討白藜蘆醇對于小鼠Lewis肺癌細胞生長的另一作用機制，實驗情況表明白藜蘆醇(Res)組相較于模型組和環(huán)磷酰胺組在皮毛狀態(tài)與飲食情況上均有好轉(zhuǎn)，將Res組與其他兩組SI值、IL－2、IL－4的水平進行比較，Res對于小鼠Lewis肺癌細胞的作用機制可能是通過對小鼠體內(nèi)紊亂的免疫功能進行糾正，并對小鼠體內(nèi)細胞因子起到調(diào)節(jié)作用從而使Th1/Th2的表達水平達到穩(wěn)定狀態(tài)。

1.3 白藜蘆醇與胃癌 在常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，胃癌必然占有一席之地。在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率的統(tǒng)計中，胃癌高居不下，在我國也并不例外。目前對于胃癌的臨床治療上，絕大多數(shù)采用的為手術(shù)切除但是療效差且預(yù)后不好，白藜蘆醇作為一種新型的腫瘤治療藥物而得到學(xué)者的探討。據(jù)研究結(jié)果表明，Res能夠?qū)ξ赴┘毎抵械腗GC－803、BGC－823和AGS細胞的生長起抑制作用，并且可以通過對BGC－823和AGS細胞的凋亡起促進作用從而使細胞周期在G1期被阻滯[12]。曹均等[13]首先確定了白藜蘆醇對于SGC7901細胞的安全濃度范圍即對其無明顯細胞毒性，然后用Res和IL－6誘導(dǎo)的SGC7901細胞相互作用觀察其細胞活性和侵襲力，結(jié)果顯示當(dāng)白藜蘆醇濃度為20μmol/L時可以降低被IL－6誘導(dǎo)的SGC7901細胞的侵襲能力，其作用機制可能為白藜蘆醇對于ERK通路的激活起抑制作用，從而抑制IL－6誘導(dǎo)的胃癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲作用。孫海斌等[14]研究胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白－3(IGFBP－3)的高表達是否對于白藜蘆醇胃癌細胞的增殖起抑制作用，實驗將Res處理組和siRNA處理組結(jié)果進行比較，siRNA組對IGFBP－3沉默，實驗結(jié)果顯示兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)，表明Res可能通過上調(diào)IGFBP－3的表達起到抑制胃癌細胞BGC23的增殖。還有相關(guān)研究顯示，白藜蘆醇對于抑制胃癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，可能通過對胃癌細胞SGC7901上皮間質(zhì)的抑制，其可能作用機制為影響HIF－1α蛋白的表達從而抑制胃癌細胞上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化[15]。另有一些學(xué)者研究顯示，白藜蘆醇對胃癌的治療作用還可表現(xiàn)在胃癌細胞SGC7901的自噬，Res可以提高胃癌細胞SGC7901的自噬水平且并非是自噬的降解功能被削弱[16]。

2 白藜蘆醇與胸腹部其他腫瘤

三陰性乳腺癌占乳腺癌的15%～20%，其侵襲性較強，易早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后效果較差，因此蔣夢婕等[17]利用“疾病－基因－目標(biāo)藥物”的網(wǎng)絡(luò)分析方法結(jié)合生物信息學(xué)手段探究了白藜蘆醇抗三陰性乳腺癌的作用靶點及作用機制，篩選出了十個最有可能的核心基因(如JAK2、AKT1、PI3KCA、PIK3R1等)，最終結(jié)果表明，Res通過作用于多個靶點和通路來調(diào)控過度活化的PI3K－Akt信號通路，提示Res可作為PI3K/Akt抑制劑發(fā)揮抗乳腺癌的作用。其中的主要靶點基本為PI3K催化亞基(PIK3CA)、PI3K調(diào)節(jié)亞基(PIK3R1)、PI3K效應(yīng)子(AKT1)。另外，張濟周等[18]運用細胞轉(zhuǎn)染的方法上調(diào)內(nèi)源性的白細胞介素6(IL－6)，研究白藜蘆醇苷在IL－6誘導(dǎo)的乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移潛能中的作用，研究表明，白藜蘆醇苷可以抑制Akt信號通路的激活阻礙乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移侵襲。Res還可與順鉑聯(lián)合用藥發(fā)揮協(xié)同作用，經(jīng)上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)途徑增強其抑制乳腺癌癌細胞的侵擾和遷移[19]。

3 展 望

白藜蘆醇是一種具有較好發(fā)展前景的天然防癌、抗癌藥物，但目前對白藜蘆醇的研究還存在很多不足之處，現(xiàn)階段我們?nèi)砸骄科淇鼓[瘤機制。我認為在以下幾個方面著手研究將會更有益于我們深入了解白藜蘆醇:①對于天然抗腫瘤藥物白藜蘆醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行修飾和基團取代，改善其藥理作用或提高生物活性利用度，可以發(fā)揮出白藜蘆醇最大的藥理潛力。②明確白藜蘆醇的具體作用靶點，通過定量分析的方法確定其主要作用位點，可以減少藥物對于其他組織結(jié)構(gòu)的藥理傷害作用降低不良反應(yīng)。③將白藜蘆醇聯(lián)合其他的藥理作用相似的天然抗腫瘤藥物共同用藥，可以產(chǎn)生更強大的抗腫瘤效果，但還需要解決天然藥物的毒性以及由于聯(lián)合用藥產(chǎn)生的其他副反應(yīng)。現(xiàn)在對白藜蘆醇抗腫瘤的各種研究均是以一種或者幾種機制為重點，尚未形成一個相對較完善的抗腫瘤機制網(wǎng)絡(luò)。希望在未來的研究中，能夠?qū)邹继J醇的各種抗腫瘤機制系統(tǒng)相互聯(lián)系，進而形成一個相對全面、詳細的機制網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。相信隨著更深層次的臨床研究，白藜蘆醇能夠成為防治腫瘤的新選擇，這也對人類生命健康有著深遠的影響和意義。