巧克力球囊專利技術綜述

林 琳，胡 清，張歡樂，栗彬彬

（1.科塞爾醫療科技（蘇州）有限公司，江蘇 蘇州 215000；2.山西東鵬新材料有限公司，山西 運城 044000）

1 相關理論概述

巧克力球囊是一種新型的半順應性球囊導管，提供創傷較小的經皮腔內血管成形術。這項技術的概念是對血管進行可控的擴張。巧克力球囊周圍安裝的鎳鈦合金結構約束，在充氣過程中，迫使球囊形成分段，這些分段的形狀類似于巧克力棒，因此得名。

PTA原理是通過球囊擴張造成血管壁的過度延展、內膜中膜及斑塊斷裂從而擴大管腔。PTA的這種創傷性必然會引起局部炎癥反應、夾層、彈性回縮和殘余狹窄等問題。PTA引起夾層的機制：血管各個部位的斑塊軟硬和負荷不同，因此PTA帶來的多方向應力均不同，導致斑塊和底層介質之間的撕裂深度不同，夾層往往發生在斑塊破裂的部位。

伴隨“有介入無植入”治療理念的普及，目前藥物涂層球囊（DCB）在分叉病變、大血管和高出血風險患者中的應用已得到越來越多的循證醫學支持，其應用趨于增多。藥物涂層球囊（DCB）以其良好臨床效果，在冠脈和外周動脈疾病治療中獲得廣泛應用。藥物涂層球囊（DCB）并不是直接物理解除病變狹窄的工具，而是輸送藥物的工具，因此在使用藥物涂層球囊（DCB）前，需要進行血管準備：對病變進行預處理，保證病變充分預擴張、殘余狹窄小、無夾層，為藥物輸送提供良好的血管內壁表面，保障藥物釋放效果[1-3]。

巧克力球囊融合了半順應性球囊和鎳鈦絲的約束結構，可使球囊可控地、均勻地、無創傷地擴張，促進斑塊改良，旨在減少血管壁上的應變和損傷。通過該作用機理，可最小化剪切應力，實現均勻、一致的充盈和迅速的泄囊，有效減少夾層發生和補救支架的植入。同時，在操作過程中1∶1的擴張可有效減少彈性回縮。

為了研究巧克力球囊領域專利技術的發展情況，本文選擇智慧芽數據庫作為主要檢索數據庫，選用的通用檢索詞：約束、束縛、支撐/brace、擴張/expand，限制/limit、控制/control、均勻/uniform和穩定/stabilize；主要分類號為A61F2和A61M25，并對上述關鍵詞和分類號進行了適當擴展。通過以上檢索要素所獲取的專利申請進行進一步人工篩選，所得到的專利文獻作為本文所研究的對象。檢索對象限定在公開日或公告日在2021年10月之前的發明和實用新型專利申請。

2 專利申請趨勢分析

2.1 專利申請量趨勢

巧克力球囊全球專利申請趨勢圖如圖1所示，從圖中信息可以看出，2010年以前，巧克力球囊技術類腦智能技術處在萌芽階段，專利年度申請量較少，直到2003年安喬斯格股份有限公司（ANGIOSCORE，INC.）申請了用于治療硬化血管病變的裝置和方法，其主要結構是在基礎球囊的外側設置了一層類似支架的約束件，具體為一種球囊導管，具體包括導管主體，其具有近端和遠端；在導管主體遠端附近可徑向擴展的殼體；以及承載在殼體上的非軸向計分結構?！胺禽S向刻痕結構”是指該結構將能夠沿著通常在非軸向方向上的線刻劃或切割治療血管內的狹窄材料。由此可見帶有約束結構的球囊專利萌芽時間較早。2004-2006年出現了一個小高峰，2007-2011年處于緩慢發展期，巧克力相關專利申請量逐年增加，增長趨勢較為緩慢，且在2013年有了首個申請量高峰（34件）。2018年以后出現了一個小高峰，猜測原因可能是2018年美敦力以2800萬美元收購QT Vascular公司的Chocolate PTA球囊，同時公開了關于巧克力球囊的臨床研究結果，該研究結果主要來自于CHOCOLATE BAR，包含33個中心488例患者?？梢钥吹綗o論是膝上病變還是膝下病變無血流限制性夾層的比例較高，分別是97.7%和99%，而由核心實驗室裁定的血流限制性夾層發生率為0%，補救性支架使用率小于2%。同時提出了“Leave nothing behind”的主題。至此，申請人重新加強了巧克力球囊布局。（由于專利申請到公開具有一定的時間周期，2020及2021年申請的專利公開不完全，根據現有數據推測應該會緩慢下降。）

圖1 巧克力球囊全球專利申請趨勢

2.2 專利類型及法律狀態概況

巧克力球囊專利類型及法律狀態概況如圖2、圖3所示，圖中信息顯示，截止2021年10月，巧克力球囊技術的申請主要集中在發明專利，共288件，占比為97.6%；實用新型申請量為7件，占比為2.37%，總的來說，申請以發明專利為主。法律狀態為有效狀態的專利共133件，占總專利量的45%，處于在審階段的專利有26件占比為8.81%，另外失效專利占比為33.9%（100件），主要涉及期限界面屆滿、到期未繳費、撤回和駁回等具體法律狀態。

圖2 巧克力球囊專利類型

圖3 巧克力球囊法律狀態概況

2.3 重點專利分析

巧克力球囊的重點專利主要集中在重點申請人Quattro Vascular公司，正如上文所述，目前市售美敦力球囊就是收購的該公司產品。

Quattro Vascular Ltd.（QTV）是治療復雜血管疾病的新一代微創產品的新興開發和商業化運作領導者。QT Vascular是一家在新加坡注冊成立的公司，專注于設計用于治療復雜血管疾病的先進治療解決方案，長期以來，血管疾病一直是發達國家死亡率和發病率的最大來源之一，隨著越來越多的國家變得更加富裕，血管疾病的發病率現在在世界范圍內呈爆炸式增長，導致大量患者出現與通向心臟、腿部和身體其他部位的血管血流量減少相關的癥狀。

Quattro Vascular（包含子公司TriReme）一共有專利143件，對其專利類型和專利法律狀態進行統計，得到圖4 Quattro Vascular專利類型分布圖和圖5 Quattro Vascular專利法律狀態分布圖。

圖4 Quattro Vascular專利類型分布圖

圖5 Quattro Vascula專利類型分布圖

從專利類型來看，Quattro Vascular Ltd.發明專利占比為100%，其專利主要集中在巧克力球囊導管和球囊導管輸送系統的改進方向，雖然巧克力球囊的結構簡單，但是Quattro Vascular還是從各個方向對其進行了全面的布局。從法律狀態的分布上來看，Quattro Vascular的有效專利為69件，占比為48.25%，占比近一半，失效專利為47件，占比為32.87%?？偟膩碚f，專利有效性較高，失效專利主要是該公司在專利維護過程中，經過評估放棄該專利，因未繳年費而失效。

關于巧克力球囊，Quattro Vascular的申請較早，最早的一篇專利申請CN102939125A為2011年，引用的優先權文獻為2010年，公開了一種血管成形術球囊，其具有彈性約束結構，會隨著球囊擴張而部分擴張，使得在球囊擴張到最大形態時，約束結構在球囊上形成通道或“枕頭”的圖案。其作用是當氣囊被充氣擴張時，不連續突起區域的每一塊都單獨接合病變的一部分，以控制和限制施加在接合部分的球囊膨脹的壓力和程度，從而在確保病變的所有部分被充分治療的同時降低創傷的風險。該方法不僅申請的早，且布局非常全面，同時在中國、德國、歐洲專利局、日本、新加坡、美國以及捷克均進行了布局。2013年申請量達到了一個峰值，年申請量為15件，2015年年申請量為12件，2015年以后整體申請量較少，另一個小高峰出現在2019年（參見專利CN112041018A），其主要的改進在于通過改進約束結構，使得球囊導管輸送至血管中的狹窄區域，使球囊導管的球囊膨脹，以由此通過可擴張結構中開口突出的隔離球囊區域并刮掉組合物，從而治療狹窄的血管，且同時有利于在球囊表面附載藥物，使得藥物在運送期間不容易損失，有利于藥物的釋放。

國內企業以巴泰醫療為核心申請人，其申請量相對較高，具體為12件。巴泰醫療成立于2015年8月。公司研發及生產心血管、外周血管和腦血管等介入植入領域高端醫療器械，涵蓋出血類、通路類產品。2021年5月，巴泰醫療已獲批鳳泰?冠脈藥物涂層球囊，注冊證編號：國械注準20213030297，該產品是進入創新醫療器械特別審批程序（“綠色通道”）的創新產品。

為了解決夾層出現而導致的支架植入問題，巴泰這款球囊通過創新的設計，使得球囊在金屬網的束縛下擴張，相較于傳統球囊不可控擴張，有效降低對血管壁的損傷，能夠完成良好的血管準備且大大降低夾層的發生率，同時完成抗內膜增生藥物紫杉醇向血管壁的轉移和吸收，從而有效維持管腔的長期通暢。

關于巧克力球囊，巴泰醫療的申請相對比較集中，在2017年以及2019年分別申請了6件，2017年的6件申請主要集中在一種非植入式球囊導管的高強度約束支架及應用該約束支架的血管擴張裝置CN207970164U，球囊導管與約束支架各自具有用于置入血管中的壓縮形態和用于在血管中擴張的膨脹形態，膨脹形態下約束支架的最大直徑小于膨脹形態下的球囊導管的最大直徑，從而降低了對血管的損傷及并發癥的發生概率。2019年的專利對約束支架的形態進行了改進（具體參見專利CN211301684U）為球囊被約束環包裹限制而在膨脹后形成交替排布的凸起環帶和凹陷環帶，約束支架兼具約束和切割的功能，血管擴張裝置的治療過程具有可控性和可預見性，極大地改善了治療效果，降低了對血管的損傷及并發癥的發生概率；同時為了改進在復雜病變處的推送穿越性能，提高連接強度并提供良好的結構支撐性，推送順暢，避免過度擴張損傷血管，將約束支架的兩端與球囊兩端的連接結構進行改進。

3 結論

通過對上述國內外專利申請文獻的梳理，發現經過統計分析可知，帶有約束結構的球囊申請量相對不多，由于其結構簡單，可改進的方向相對較少。專利申請人相對較少，因此其核心專利相對較集中。但是隨著有介入無植入概念的普及，巧克力藥球必然是發展的一大趨勢。