利培酮聯合丁螺環酮治療首發精神分裂癥患者療效及對血清BDNF、S100β、IL-6水平和認知功能的影響*

蒲新 王應 凡唐 陳光財 王插宇

(廣元市精神衛生中心精四科，四川 廣元 628017)

精神分裂癥是常見的精神障礙性疾病，發病率為0.43‰～0.69‰，病因與遺傳、環境等因素相關，患者多伴隨不同程度情感、行為異常[1]。陰性癥狀是精神分裂癥的癥狀之一，多以情感淡漠、言語貧乏、情感反應遲鈍或不協調等為主要臨床表現。我國精神分裂癥發病率呈逐年遞增趨勢，且患者老齡化日趨嚴重。有研究[2]表明，精神分裂癥存在不同程度的認知障礙，其發病與腦損傷及血清炎癥相關。目前一線治療中，典型抗精神病藥包括苯二氧氮平類、苯酰胺類等，均可在一定程度上改善患者認知功能障礙，但療效有限，且具有復發、藥物依賴性風險，而非典型抗精神病藥，如5-羥色胺(5-HT)受體和多巴胺(DA)受體拮抗劑等具有療效明顯、適用范圍廣、不良反應少等優勢[3]。利培酮是非典型抗精神病藥的代表藥物，屬于多巴胺受體拮抗劑，可競爭性拮抗腦內多巴胺神經遞質，減少其與受體的結合，起到治療神經異常的作用[4]。丁螺環酮屬氮雜螺環葵烷二酮類化合物，可有效治療焦慮、抑郁等，同時其還發揮對5-HA受體的激動作用及D2受體的拮抗作用促進腦神經興奮[5]。基于此，本研究擬探討利培酮和丁螺環酮聯合應用對精神分裂癥患者的治療效果及對血清炎癥和患者認知功能的影響，以期為疾病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2017年4月～2019年12月于我院治療的147精神分裂癥患者為研究對象。診斷標準[5]：參照《國際疾病分類》第10版中精神分裂癥相關診斷標準。納入標準：①符合診斷標準確診者。②首發且為陰性癥狀患者。③年齡18～60歲。④入組前3個月無任何藥物治療史。排除標準：①嚴重臟器功能障礙或免疫功能異常者。②合并其他腦部疾病，認知功能障礙者。③惡性腫瘤患者。④妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對照組：給予利培酮(西安楊森制藥，國藥準字：H20010309，規格：1 mg)治療，起始用量為1 mg/天，根據患者病情及其耐受性在1～2周內劑量逐漸調整到4～6 mg，飯后服用，用藥劑量調整需遵醫囑。聯合組：在對照組的基礎上加以丁螺環酮(北大醫藥，H19990302)治療，用法用量：口服，開始一次1片，每日2～3次。第二周可加至一次10 mg或以上，每日2～3次，常用治療劑量每日20～40 mg，飯后服用。治療過程中，患者每周需進行心電圖、肝腎功能以及血常規檢查，根據患者耐受情況及病情恢復狀況調整用藥，治療期間失眠者可給予適當的助眠藥物輔助治療，連續使用不超過2周。

1.3 觀察指標 ①療效：根據簡明精神量表(The Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)評估兩組患者療效。采用4級評定法，痊愈：BPRS評分下降75%以上；顯效：BPRS評分下降在50%～75%；有效：BPRS評分下降在25%～50%；無效：BPRS評分下降小于25%。并根據總有效=痊愈+顯效+有效，計算兩組總有效率。②癥狀改善狀況：采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)分別從陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理3個維度評估患者的癥狀，分值越高表明患者精神分裂癥狀越嚴重。③認知功能和社會功能：分別采用精神分裂癥認知功能成套測驗共識版(Matrics Consensus Cognitive Battery，MCCB)和個人與社會表現量表(personal and social performance scale，PSP)評估患者治療前后的認知功能和社會功能。MCCB分別從處理速度、注意、工作記憶、語言等7個方面評估，分值越高表示患者認知功能越強。PSP量表分別從社會活動、個人關系和社會關系、自我照料、擾亂和攻擊行為4個方面評估，總分100分，分值越高表示患者社會功能越強。④血清相關因子水平：分別于治療前后取患者空腹靜脈血2～3 mL，低溫離心分離血清后采用酶聯免疫吸附測定法測定血清BDNF(Human BDNF ELISA Kit，abcam)、S100β(Human S100B ELISA Kit，abcam)、IL-6[人白介素6(IL-6)ELISA試劑盒，上海恒遠生物]、TNF-α(Human TNF-alpha ELISA Kit，武漢三鷹)水平。所有檢測數據均經過3次以上測定排除偏差較大數據后取平均值。⑤藥物不良反應：統計治療期間兩組不良反應發生情況，并計算總發生率。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般臨床資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本情況比較Table 1 Comparison of basic data between the two groups

2.2 兩組患者療效比較 治療2個月后，兩組患者療效對比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.3 兩組癥狀改善程度比較 PANSS陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病評分及總分的組間、時間點、組間×時間點比較差異具有統計學意義(P<0.05)；與治療前比較，兩組治療1個月、2個月后，PANSS各指標評分呈依次顯著降低趨勢，組內不同時間點比較差異均有統計學意義(P<0.05)；組間治療后對比，PANSS各指標評分及總分差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后PANSS評分比較分)Table 3 Comparison of PANSS scores before and after treatment between the two groups

2.4 兩組患者認知及社會功能比較 MCCB評分、PSP評分的組間、時間點、組間×時間點比較差異具有統計學意義(P<0.05)；與治療前比較，治療1個月、2個月后，MCCB及PSP評分呈依次顯著增高趨勢，組內不同時間點比較差異均有統計學意義(P<0.05)；組間治療后對比差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后MCCB、PSP評分比較分)Table 4 Comparison of scores of MCCB and PSP before and after treatment between the two groups

2.5 血清生化指標水平比較 血清BDNF、S100β、IL-6、TNF-α水平的組間、時間點、組間×時間點比較差異具有統計學意義(P<0.05)；與治療前相比，治療1個月、2個月后，兩組血清BDNF水平呈依次顯著增高趨勢，S100β、IL-6、TNF-α水平呈依次顯著降低趨勢，組內不同時間點比較差異均有統計學意義(P<0.05)；組間治療后對比均具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血清BDNF、S100β、IL-6、TNF-α水平比較Table 5 Comparison of levels of serum BDNF，S100 β，IL-6 and TNF-α between the two groups before and after treatment

2.6 兩組藥物不良反應比較 治療期間兩組藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組藥物不良反應比較比較[n(×10-2)]Table 6 Comparison of adverse drug reactions between the two groups

3 討論

精神分裂癥常伴隨感知、思維、情感等多方面的障礙，分為陽性癥狀和陰性癥狀。研究[6-7]顯示，與陽性癥狀相比，陰性癥狀對長期預后的影響更為嚴重，常表現為認知功能障礙、思維缺乏、情感平淡等精神活動衰退現象，若不及早干預，不利預后。研究[8]顯示，精神分裂癥陰性癥狀與5-HT功能過渡及額葉多巴胺相對缺乏有關，臨床推薦非典型精神病藥物治療。利培酮是非典型抗精神病類藥物之一，為異惡唑衍生物，對中樞系統5-羥色胺(5-HT)及多巴胺(DA)有較強拮抗作用，進而利于DA的合成和釋放，發揮改善患者陰性癥狀的目的[9]。然而，目前認為，精神分裂癥患者陰性癥狀與社會功能障礙存在相互影響，陰性癥狀的加重可進一步加重患者社會功能障礙，而社會功能障礙會進一步影響患者治療依從性，不利預后[10]。因此在改善陰性癥狀的同時，需聯合改善社會功能障礙，臨床多推薦利培酮聯合5-HT激動劑治療。有報道[11]表明，精神分裂癥陰性癥狀的發病機制與機體多巴胺機能不足及5-HA的代謝功能低下有關，丁螺環酮為5-HT受體部分激動劑及突觸前多巴胺D2受體拮抗劑，可通過刺激大腦前額葉皮質促進腦通路末端活化，進而增加多巴胺釋放，提高大腦興奮性，其代謝產物1-嘧啶基哌嗪為腎上腺素α2受體拮抗劑，對5-HT的釋放不產生干擾，但可促使腦部興奮性遞質多巴胺和去甲腎上腺素釋放，進而促進腦神經興奮及神經元再生，因而可用于精神分裂癥陰性癥狀的的治療[12]。本文針對精神分裂癥陰性癥狀患者，聯合利培酮與丁螺環酮治療，發現較單純采用利培酮治療效果更佳，且患者PANSS評分、認知及社會功能評分較對照組更高，證實兩藥聯用具有疊加效果。分析其藥理機制可能為丁螺環酮和利培酮均可通過抑制多巴胺釋放改善焦慮癥狀，而聯合用藥還可通過抑制去甲腎上腺素表達，改善焦慮癥狀。唐本玲等[13]將鹽酸丁螺環酮片利培酮片聯合應用治療康復期精神分裂癥患者后可顯著改善患者的認知功能及神經心理功能，且聯合用藥效果更佳，與本研究結果相似。

腦源性神經營養因子(BDNF)是一種具有神經營養作用的蛋白質，在神經細胞的增殖、分化中發揮重要的作用，其水平可反應腦損傷程度[14]。S100蛋白是大腦中星形膠質細胞的鈣結合蛋白，具有調節大腦神經細胞生長、增殖、信號傳導的作用，其水平升高提示大腦高級中樞功能出現異常[15-16]。本研究中，治療后患者血清BDNF水平顯著提高，S100蛋白水平顯著降低，提示患者治療后腦損傷程度降低而大腦功能得到恢復，這可能是由于利培酮及丁螺環酮聯合作用通過提高5-HT受體及多巴胺受體活性，促進了大腦多巴胺及去甲腎上腺素的釋放，提高了大腦興奮性及神經元再生功能，進而促進大腦神經元間的信號傳導，使得精神分裂癥陰性癥狀得到改善，加快了患者認知功能恢復，因而癥狀得以改善。李軼琛等[17]報道，TNF-α是精神分裂癥的易感因子，IL-6水平與精神分裂癥患者的抑郁癥狀、陰性癥狀等呈正相關。梁仕棟等[18]指出首發精神分裂癥患者血清TNF-α、IL-6水平異常，且其與患者認知功能障礙相關。本研究中治療后患者血清IL-6、TNF-α水平均顯著降低，提示利培酮和丁螺環酮治療精神分裂癥與改善機體炎癥水平相關，分析原因可能是利培酮聯合丁螺環酮通過降低錐體外系不良反應，減少了患者神經損傷，進而降低了患者神經細胞的炎性反應，而丁螺環酮則通過提高大腦興奮性遞質的釋放，促進了腦神經元再生，進而加快了腦神經恢復，故而治療后患者認知功能改善更為顯著。

此外，本研究還統計了治療期間兩組藥物不良反應情況，結果表明，聯合用藥不良反應與對照組對比差異無統計學意義，表明聯合用藥方案相對安全。

4 結論

利培酮聯合丁螺環酮可有效提高首發精神分裂癥患者陰性癥狀臨床療效，改善患者癥狀，提高認知能力，降低機體炎癥水平，相對安全，可在臨床推廣。