非癡呆2型糖尿病患者總體認知功能、執行功能與血糖控制水平相關性*

辜蕊 沈俊紅 曹娜 趙曉玲 劉艷

(1.西南交通大學附屬醫院·成都市第三人民醫院神經內科，四川 成都 610031；2.成都市金堂縣第一人民醫院內分泌科，四川 成都 610400)

糖尿病是老年人最常見的慢性疾病之一，到2040年預計全球有6.4億糖尿病患者[1]。隨著人口老齡化，日益增長的糖尿病和癡呆已經成為重大的公共衛生問題，尤其是發展中國家，流行病學調查顯示有11%中國人患有糖尿病[2]，其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)高達95%[3]。糖尿病與認知功能障礙的發生密切相關[4-5]，其既是血管性癡呆的危險因素，也是非血管性癡呆的危險因素，包括阿爾茨海默病[5]。目前普遍認為慢性高血糖是認知功能損害的關鍵因素，在糖尿病早期即可發生。糖尿病相關認知功能損害往往涉及多個認知功能領域[6]，其中執行功能對糖尿病患者的自我管理及血糖控制尤為重要。糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)是評價糖尿病患者血糖控制情況的金標準，在糖尿病管理中有重要價值[7]，雖然目前多數糖尿病指南推薦普通2型糖尿病患者糖化血紅蛋白目標值<7.0%，但不同國家及不同學會仍有爭議，如美國醫師協會(the American College of Physicians，ACP)推薦控制目標則較為寬松，建議控制在7.0%～8.0%。本文就非癡呆的2型糖尿病患者的總體認知功能及執行功能進行研究，探討血糖控制水平與認知功能、執行功能相關性，從認知角度探討2型糖尿病患者最佳血糖水平，旨在為減少2型糖尿病患者認知功能障礙的發生提供證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年7月～2019年7月于成都市第三人民醫院神經內科門診及住院部就診的309例2型糖尿病患者為T2DM組，同時收集同期132例無糖尿病人群為對照組。納入標準：①2型糖尿病診斷需符合《中國2型糖尿病防治指南2017年版》2型糖尿病診斷標準[8]。②年齡≥40歲。排除標準：①合并癡呆者，診斷符合2018中國癡呆與認知障礙診治指南[9]。②精神發育遲滯和患有嚴重精神異常疾病。③嚴重視力、聽力、語言障礙等無法交流及配合檢測者。④嚴重心、肝、腎功能不全、意識障礙、重癥感染及惡性腫瘤。⑤合并焦慮(漢密爾頓焦慮量表評分>7分)或抑郁(漢密爾頓抑郁量表評分>7分)。根據糖化血紅蛋白水平將T2DM組分為3個亞組：HbA1C<7%組、7%≤HbA1C<8%組、HbA1C≥8%組。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有納入對象的年齡、性別、受教育年限、吸煙史、高血壓病史、血膽固醇(TC)、血甘油三酯(TG)、血高密度脂蛋白(HDL-C)、血低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，并由經過神經心理測試培訓合格的專業人員對所有對象進行簡易精神狀態評價量表(MMSE)、長沙版蒙特利爾認知量表(MOCA)、形狀連線測驗(Shape trails test，STT)、華山版Stroop色詞測驗(Stroop Color and Word Test，SCWT)測試，測試人員不知道被測試組的診斷及分組。STT分兩步：第一步STT-A要求將卡片上的數字按順序連接；第二部STT-B的數字包含兩種圖形，要求按順序連接數字，并且方形和圓形間隔排列。分別記錄兩步耗時，STT耗時時差=B耗時-A耗時(s)。Stroop色詞測驗分3步：第一步SCWT-A由4個字(黃、紅、綠、藍)組成共50個，要求盡量快而正確讀出；第二部SCWT-B，由黃、紅、綠、藍4種顏色的圓點組成，要求盡量快而正確的讀出顏色；第三部分SCWT-C，上述4種顏色的字用不同顏色印刷，要求讀出顏色的名稱而不是文字意義。分別記錄每一步耗時、正確數，耗時干擾=C耗時-B耗時(s)，正確數干擾=C正確數-B正確數。

1.2.2 統計指標 分別比較T2DM和對照組之間MMSE、MOCA、STT-A耗時時間、STT-B耗時時間、STT耗時時差、SCWT-A耗時及正確數，SCWT-B耗時及正確數，SCWT-C耗時及正確數、耗時干擾、正確數干擾的差異。再比較3個亞組與對照組之間MMSE、MOCA、STT-A耗時、STT-B耗時、STT耗時時差、SCWT-A耗時及正確數，SCWT-B耗時及正確數，SCWT-C耗時及正確數、耗時干擾、正確數干擾的差異，并對有統計學意義的指標進行兩兩比較。

1.3 統計學分析 應用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，性別、吸煙、高血壓病史等計數資料用(%)表示，采用χ2檢驗。年齡、受教育年限、TC、TG、HDL-C、LDL-C、MMSE、MOCA、STT-A耗時、STT-B耗時、STT耗時時差、SCWT-A耗時及正確數，SCWT-B耗時及正確數，SCWT-C耗時及正確數、耗時干擾、正確數干擾不符合正態分布，用中位數(四分位區間)[M(P25，P75)]表示。兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗，對有統計學意義的指標采用Bonferroni矯正法進行事后兩兩比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM組與對照組一般資料比較 T2DM組與對照組在年齡、性別、受教育年限、吸煙、高血壓病、TC、TG、HDL-C、LDL-C差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 糖尿病組與對照組一般資料比較[n(×10-2)，M(P25，P75)]Table 1 Comparison of general clinical data between T2DM group and control group

2.2 T2DM組與對照組總體認知功能、執行功能比較 T2DM組MOCA分值低于對照組，STT-A耗時、STT-B耗時、STT耗時差值、SCWT-A耗時、SCWT-B耗時、SCWT-C耗時大于對照組，SCWT-C正確數低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 糖尿病組與對照組認知功能、執行功能比較[M(P25，P75)]Table 2 Comparison on global cognitive function and executive function between T2DM group and control group

2.3 HbA1c與總體認知功能、執行功能相關性 4組之間MOCA、STT-B耗時、STT耗時差值、SCWT-B耗時、SCWT-C耗時、SCWT-C正確數比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩兩比較發現，HbA1c<7%時總體認知功能和執行功能與對照組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。HbA1c≥7%的兩組MOCA及部分執行功能指標低于對照組，HbA1c≥8%時，有更多的執行功能指標低于對照組和HbA1c<7%組(P<0.05)，見表3。

表3 不同糖化血紅蛋白水平與對照組認知及執行功能比較[M(P25，P75)]Table 3 Comparison on global cognitive function and executive function between 3 subgroups and control group

3 討論

糖尿病和認知功能障礙的發病率都是隨年齡增加而增長，糖尿病患者認知功能下降的速度是正常年齡的2倍[10]。糖尿病患者認知障礙發生率是非糖尿病患者的1.5倍，發生癡呆的概率增加到了1.6倍[11]。研究[12]證實糖尿病認知功能障礙患者海馬體積明顯減小，其機制可能與糖尿病與腦血管損傷和神經退行性改變的風險升高有關[13]，包括胰島素信號傳導障礙、自主神經功能紊亂、神經炎癥通路異常、晚期糖基化終末產物沉積、線粒體代謝紊亂、沉默信息調節因子-過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α(SIRT-PGC-1α)軸和Tau信號傳遞缺陷等[14]。糖尿病認知功能與血糖控制水平有關[15-18]，且糖尿病對認知的影響涉及總體認知、語言、執行、記憶、視覺空間等多個領域[19]。執行功能指人獨立完成計劃的控制某一特定行為所具備的一組技能，包括計劃、判斷、決策、不適當反應的抑制、啟動和控制有目的的行為、反應轉移、動作行為的序列分析、問題解決等心智操作，是比較復雜的認知活動過程[20]。糖尿病與執行功能損傷密切相關，且往往早期既有表現[21]。糖尿病患者口服降糖藥、注射胰島素、監測血糖、膳食管理往往需要高水平的認知功能和自我管理技能，改善認知功能有利于患者自我管理及更好地控制血糖而形成良性循環，延遲糖尿病并發癥的發生[22]。

目前最常用于總體認知功能評估的工具是MMSE和MOCA。對于尚未到達癡呆標準的輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)建議MMSE和MOCA篩查[23]。一項涉及1848例參與者的中國農村的橫斷面調查顯示，2型糖尿病者MMSE和MOCA評分低于正常對照[24]。一項關于總體認知功能評估量表在2型糖尿病患者應用的系統評價顯示，2型糖尿病患者評分更低，且MOCA比廣泛應用的MMSE更適合篩查2型糖尿病的早期認知功能損害[25]。本研究結果也顯示MMSE評分在非癡呆T2DM與對照組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)，而兩組之間MOCA評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，與上述研究結論一致。

評估更深入的認知領域需要更細化的量表。連線測試(Trail-making Test，TMT)和Stroop色詞廣泛用于執行功能檢測。研究[19]表明2型糖尿病患者TMT-B及Stroop干擾較對照更差。STT是由香港中文大學的Agnes Chan開發的，與TMT有相似效應。STT-B部分包括在正方形和圓形之間切換，涉及更多的視覺干擾和更長的路徑長度。因此，STT-B能更好地反映執行功能和記憶[26]。本研究結果也顯示T2DM組STT-B及STT耗時時差較對照組延長(P<0.05)。Stroop色詞是美國心理學家John Riddly Stroop針對人類對顏色的命名比文字命名遲鈍，并且相互之間存在干擾這一現象發表了關于經典色字測試的文章，初步揭示了大腦的干擾效應。Stroop測試被認為是反應認知調控或干擾控制效應最有效、最直接的測試工具。卡片C和卡片B的耗時及正確數差異即反應大腦加工過程中的干擾，耗時干擾、正確數干擾越大，干擾抑制效能越低，是經典的反應執行功能的測試，用于早期篩查MCI患者[27]。本研究發現T2DM組SCWT-A耗時、SCWT-B耗時、SCWT-C耗時、SCWT-C正確數與對照組有差異，但并未提示Stroop干擾有差異，其可能原因是樣本量受限。

糖尿病認知功能下降與糖尿病病程及血糖控制不佳相關[28]。糖尿病患者的糖化血紅蛋白與認知功能及執行功能成負相關[24，28]。為了探討隨時間推移血糖控制水平是否影響認知功能，ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)研究納入3000例2型糖尿病參與者，隨機分為強化降糖組(HbA1c<6%)和標準降糖組(HbA1c 7%～7.9%)，隨訪40個月結果顯示雖然強化降糖組腦容量優于標準降糖組，但認知功能包括Stroop測試的執行功能及心血管事件無差異，但是死亡率強化降糖組更高[29]。美國糖尿病協會不推薦2型糖尿病患者強化降糖[30]。本研究發現，糖化血紅蛋白與總體認知功能、執行功能相關，隨著HbA1c的增高，異常的認知功能指標增加。但本研究樣本量有限，結論可能存在偏移，期待今后有更多大樣本的關于糖尿病與認知及執行功能的研究。

4 結論

本研究結果顯示非癡呆的2型糖尿病患者即有總體認知功能、執行功能下降，且其下降水平與血糖控制水平相關，故從認知功能角度，仍建議2型糖尿病患者糖化血紅應控制在6%～7%，延緩其認知功能惡化。

本研究無利益沖突。