支氣管動脈灌注化療加免疫治療肺癌伴惡性胸水的價值研究

劉冬潔，張旭陽，肖月，張義彬，苑仁冰，戚莎菲

（大慶油田總醫院 腫瘤科，黑龍江 大慶 163000）

0 引言

肺癌是我國高發的惡性腫瘤之一，惡性程度高，早期即可發生轉移，約80%的患者確診時已處于中晚期，失去手術根治機會，預后較差。惡性胸水是晚期肺癌的常見并發癥之一，大量惡性胸水可引起胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，加快病情進展，縮短生存時間，需要臨床及時診治[1]。目前，本病缺乏特效治療手段，臨床多采用胸腔引流術后進行胸腔灌注化療藥物治療，能在一定程度上減輕臨床癥狀，延長生存時間，但整體療效仍欠佳。臨床研究顯示，全身化療對機體免疫功能有明顯損傷，嚴重影響后續抗腫瘤治療[2]。支氣管動脈灌注化療藥物避免了全身化療的嚴重毒副反應，增加了病灶周圍的化療藥物濃度，增強對原發病灶的抑制力，提升胸水抑制效果，且提高了患者的化療耐受性[3]。在支氣管動脈灌注化療基礎上輔助免疫治療，能增強細胞毒性細胞對腫瘤的殺傷力，增強局部抗腫瘤作用，并減輕化療的免疫損傷作用[4]。本研究進一步分析支氣管動脈灌注化療加免疫治療肺癌伴惡性胸水的價值，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月-2020年12月治療的70例肺癌伴惡性胸水患者隨機分為兩組。觀察組35例，男19例，女16例，年齡45～84歲，平均（64.7±10.8）歲，中等量胸水22例，大量胸水13例；對照組35例，男20例，女15例，年齡43～85歲，平均（64.4±11.2）歲，中等量胸水23例，大量胸水12例；對比兩組的年齡、性別、胸水量等無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。納入標準：所有患者均經組織病理學或細胞學檢查確診為肺癌，CT或超聲檢查顯示胸腔內有積液，診斷為肺癌伴惡性胸水，惡性胸水量在中至大量，KPS評分≥40分；本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均知情同意，自愿加入研究；排除標準：預計生存時間不足3個月、KPS評分低于40分；既往有支氣管動脈灌注化療史或存在支氣管動脈灌注化療禁忌證者。

1.2 方法

對照組使用胸腔內化療，在B超引導下行胸腔閉式引流術，將胸水引流干凈，向導管內注入卡鉑200mg/m2與生理鹽水50mL混合液，緩慢注入胸腔后，囑患者變換體位，每10min變換體位1次，持續2～3h，使藥物與胸膜充分接觸，24h后再次引流胸水，若引流量≥200mL/次，則每2d給藥1次，若引流量＜200mL/次，則每3d給藥1次，共治療4周，若治療未達4周而胸水已盡則停止治療[5]。在此基礎上，觀察組使用支氣管動脈灌注化療加免疫治療，治療前檢查患者心肺功能，確保患者能夠耐受，且對造影劑無過敏；采用Seldinger技術經股動脈穿刺，在C臂機透視下行胸主動脈造影，觀察病變區域供血情況，引入5F MIK導管，進入腫瘤供血支氣管動脈，注入造影劑，確定靶血管，經支氣管動脈灌注卡鉑400mg/m2以及表阿毒素40mg/m2，時間30min；1周后肌注干擾素1×106U，1次/d，15次為1個療程[6]。兩組均在治療4周后評價療效。

1.3 療效判斷標準

完全緩解（CR）：胸水完全消失，持續超過4周；部分緩解（PR）：胸水減少超過1/2，持續超過4周；穩定（SD）：胸水減少不足1/2，或無明顯增加；進展（PD）：胸水明顯增加[7]。

1.4 觀察指標

治療后檢測免疫功能指標，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采集空腹靜脈血3mL，離心3000r/min，持續10min，獲得上清液，采用美國Beckman Coulter公司的流式細胞術檢測；統計有無發熱、胸痛、惡心嘔吐等不良反應發生。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組治療有效率為82.86%，明顯高于對照組的65.71%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療后免疫功能指標比較

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相比無明顯差異（P＞0.05），觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標比較（）

表2 兩組治療前后免疫功能指標比較（）

2.3 兩組不良反應發生率比較

觀察組發熱、胸痛、惡心嘔吐等不良反應發生率與對照組相比無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

惡性胸水是肺癌常見并發癥之一，一旦發生預示著病情擴散，預后差。臨床常規的治療方法是抽吸胸水，注入化療藥物，提高局部藥物濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷力，減少胸水的產生，還可通過化療藥物引起化學性炎癥，使胸膜粘連，消除胸水潴留空間，進一步控制胸水[8]。雖然常規治療短期療效明顯，但受到肺部原發腫瘤病灶惡化的影響，很快胸水又會復發，需要反復抽吸胸水并注藥治療，整體控制效果不佳[9]。

支氣管動脈灌注化療能通過支氣管動脈直接阻斷腫瘤供血動脈，將藥物注入腫瘤組織內部，定向性強，在高濃度化療藥物作用下直接殺傷腫瘤細胞，提高抗腫瘤療效[10]。肺癌患者本身處于免疫抑制狀態，加之化療對免疫系統有一定損傷，使得機體的免疫功能處于較為薄弱狀態。免疫治療能重建或改善機體免疫功能，通過肌注干擾素，能與化療產生協同作用，提升細胞毒T細胞的殺傷能力，增強然殺傷性細胞的功能，調節機體免疫，提高對腫瘤細胞的抑制力[11]。

T細胞是人體重要的免疫細胞，是構成免疫防御系統重要組成部分之一，在腫瘤的治療中具有重要的抗腫瘤免疫作用，也是臨床腫瘤治療的熱點研究方向。在T細胞亞群中，CD3+細胞為總T淋巴細胞，反映機體總體細胞免疫狀態，代表成熟T細胞。CD4+為輔助性T淋巴細胞，可分泌細胞因子，輔助B細胞生成抗體，發揮體液免疫和細胞免疫的作用。CD8+是重要的免疫調節細胞，屬于細胞毒T細胞和抑制性T細胞。CD4+和CD8+相互拮抗，維持動態平衡，共同調節機體免疫應答。CD4+/CD8+能夠反映T細胞亞群功能狀態，CD4+/CD8+降低，意味著T細胞亞群比例失衡，機體免疫功能低下，無法發揮自身抗腫瘤作用，而CD4+/CD8+升高，意味著機體免疫功能逐步恢復[12]。臨床實踐顯示，腫瘤患者大多處于免疫功能低下或紊亂狀態，不僅降低了對化療的耐受性，而且多提示腫瘤的發展及預后。支氣管動脈灌注化療加免疫治療能夠協同增效，一方面增加了化療藥物在病灶局部的濃度，避免了全身性化療對機體免疫功能的進一步損傷，另一方面通過免疫治療提升自身免疫功能及抗腫瘤作用，能強化化療效果，抑制腫瘤進展[13]。

本次研究結果表明，觀察組治療有效率為82.86%，明顯高于對照組的65.71%（P＜0.05）；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組（P＜0.05）；觀察組發熱、胸痛、惡心嘔吐等不良反應發生率與對照組相比無明顯差異（P＞0.05）。

綜上所述，支氣管動脈灌注化療加免疫治療肺癌伴惡性胸水的效果確切，增強抗腫瘤療效，促進胸水吸收，調節免疫功能，且不良反應較輕，值得在臨床推廣使用。