附臍靜脈開放對肝硬化食管靜脈曲張發生及出血的影響：保護因素還是危險因素？

陳智鵬， 尹 芳

空軍軍醫大學西京醫院 消化內科， 西安 710032

食管靜脈曲張是肝硬化患者發展至失代償期最常出現的并發癥之一，由此引發的食管靜脈曲張出血是導致患者死亡的主要原因[1]。近年來，隨著食管靜脈曲張診治研究的進展，對于其發生及出血相關影響因素已有更全面的認識[2]。但仍有一個問題爭論至今，即附臍靜脈開放對食管靜脈曲張發生及出血的影響究竟是保護因素，還是危險因素？本文通過回顧既往相關研究，對附臍靜脈開放對食管靜脈曲張發生及出血的影響作一綜述。

1 門靜脈側支循環形成及附臍靜脈特點

各種因素引起的肝損傷導致肝臟正常結構和功能的改變，可引起肝內血管阻力升高，從而導致門靜脈高壓，當門靜脈壓力>10 mmHg時[3]，在壓力刺激下可導致食管靜脈曲張形成。除食管靜脈曲張以外，門靜脈高壓還可能導致廣泛的門靜脈側支循環形成[4]，主要包括胃腎分流、脾腎分流、直腸靜脈曲張、腹膜后靜脈曲張、附臍靜脈開放等[5]。側支循環形成主要是門靜脈高壓導致血液流向發育過程中殘存的血管通道或是反轉正常血流方向[6]，另外血流也可流向門靜脈高壓刺激形成的新生血管[7]，一般認為側支循環開放數量及程度，主要由門靜脈和體循環之間血流的壓力梯度以及門靜脈高壓的持續時間決定[8]。但與其他側支循環不同，附臍靜脈是唯一位于門靜脈下游順肝血流方向的側支循環(圖1)，具有較高的門靜脈流量與較低的血流阻力[9]。既往觀點認為，附臍靜脈開放是肝硬化門靜脈高壓時一種有效代償機制，可減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力，對減少食管靜脈曲張及出血的發生具有積極作用[10]。

2 附臍靜脈開放定義及診斷

既往文獻中，有的使用“臍靜脈再通”[11-12]，也有的使用“附臍靜脈開放”[13]，名稱的混淆使用易使人誤認為是2條不同的血管。上述差異表現在對血管起源的不同認識，實際上，臍靜脈和附臍靜脈指的均是肝硬化患者肝內諸多不同門體分流走行的下支靜脈[8]，即發起于門靜脈左支，經由發育過程中臍靜脈塌陷形成的肝圓韌帶內走行至腹部皮下，這些臍旁血管可經腹壁上靜脈和胸壁內靜脈回流入上腔靜脈[14]，也可經腹壁下靜脈和髂外靜脈回流入下腔靜脈[15]。在門靜脈高壓時，附臍靜脈顯著擴張，可在腹壁形成海蛇頭樣臨床體征[16]。目前，臨床上更傾向認為是附臍靜脈開放而不是臍靜脈再通[17]。

注：PV，門靜脈；LGV，胃左靜脈；GEV，食管胃靜脈曲張；SV，脾靜脈；IMV，腸系膜下靜脈；SMV，腸系膜上靜脈；PUV，附臍靜脈；Vena cava，下腔靜脈；HV，肝靜脈；LRV，左腎靜脈；GRS，胃腎分流；SRS，脾腎分流；TIPS，經 頸靜脈肝內門體分流；Caput Medusae，海蛇頭體征；RV，直腸靜脈曲張。

準確診斷附臍靜脈開放是開展相關研究的前提。目前，影像學檢查是附臍靜脈開放的主要檢查手段。在超聲檢查中發現肝圓韌帶有離肝血流且內徑>3 mm時[18](圖2)，或CT上觀察到肝圓韌帶內有血管走行時即可診斷為附臍靜脈開放[19](圖3)。不同研究[20-23]顯示附臍靜脈開放率為7.4%～82%。有學者[24]對附臍靜脈開放率差異較大的問題開展研究，發現酒精性肝硬化患者附臍靜脈開放率高于病毒性肝炎肝硬化患者，前者門靜脈壓力高于其他病因肝硬化患者。這一發現得到了其他研究[25-26]的驗證，提示相較于其他病因，酒精性肝硬化患者肝內門靜脈血流灌注改變更明顯，且肝細胞功能嚴重缺陷，導致附臍靜脈開放率更高。此外，除了常規起源于門靜脈左支，經肝裂肝圓韌帶內走行外，附臍靜脈也可直接從門靜脈左支發出穿過肝實質后與肝外附臍靜脈相連[27]，考慮到影像科醫師的主觀差異，部分研究可能忽略了非傳統附臍靜脈開放走行情況。因此，研究中肝硬化病因組成、疾病程度不同、潛在附臍靜脈走行差異與影像人員主觀因素等也是造成附臍靜脈開放率差異的主要原因。

注：肝圓韌帶內有離肝血流通過。圖2 B超診斷附臍靜脈開放示意圖Figure 2 Sonograms of patent paraumbilical vein

注：橫斷面可見肝圓韌帶內血管走行(白色箭頭所指)。圖3 CT診斷附臍靜脈開放示意圖

3 附臍靜脈開放與食管靜脈曲張發生及出血的關系

在B超、CT等影像學檢查廣泛應用于肝硬化門靜脈高壓臨床診斷后，附臍靜脈開放被逐漸認識到是肝硬化門靜脈高壓的一個臨床表現[28]，隨后考慮到附臍靜脈位置的特殊性，臨床上開始進一步研究附臍靜脈開放對食管靜脈曲張發生及出血的影響。Mostbeck等[29]回顧性納入11例能夠準確測定肝內血流量的附臍靜脈開放患者，通過B超檢查發現2例患者附臍靜脈血流量大于門靜脈向肝內門靜脈分支的血流量，而這2例患者均無食管靜脈曲張形成及出血的發生，研究者認為當附臍靜脈血流量大于門靜脈向肝內門靜脈分支血流量時，導致肝內門靜脈有效灌注血流減少，從而減少食管靜脈曲張形成及出血的發生。但需考慮的是，附臍靜脈經門靜脈左支發出，而食管靜脈曲張主要由胃左靜脈血流量增加所導致[30]，胃左靜脈位于門靜脈與附臍靜脈之間，Mostbeck等的研究并未直接測定胃左靜脈血流量，僅從附臍靜脈血流量與門靜脈血流之間的關系并不能明確對胃左靜脈血流的影響。同時，附臍靜脈與其他側支循環一樣均為代償門靜脈高壓所致的門體分流，附臍靜脈開放相較于其他側支循環是否能夠對食管靜脈曲張發生及出血產生保護作用？Zardi等[21]對門靜脈側支循環開放情況與食管靜脈曲張等臨床并發癥發生關系的研究發現，相較于其他側支循環，附臍靜脈開放患者無食管靜脈曲張發生率顯著高于其他患者，同時附臍靜脈開放患者門靜脈內徑小于無側支循環形成患者和伴胃左靜脈分流患者，研究者認為附臍靜脈開放位于門靜脈下游順肝血流方向能夠有效分流門靜脈內血流，降低門靜脈壓力，而其他側支循環主要是門靜脈壓力過高血流反流所致，因此附臍靜脈開放相較于其他側支循環對肝硬化患者具有保護作用。2000年，Gupta等[31]研究發現食管靜脈曲張程度較輕組的附臍靜脈開放率高于食管靜脈曲張程度較重組(50% vs 30%，P>0.05)，而附臍靜脈開放組的肝性腦病發生率顯著高于未開放組(70% vs 32%，P<0.02)。并注意到食管靜脈曲張程度較重的患者無附臍靜脈開放內徑>6 mm，而程度較輕的患者中有4例附臍靜脈開放內徑>6 mm(P=0.069)，由此推測附臍靜脈開放內徑>6 mm時能夠減少出血的發生。這一推測在2017年Calame等[32]進行的一項通過CT檢查研究附臍靜脈開放及內徑大小對肝硬化患者發生食管靜脈曲張破裂出血的預測價值的研究中得到了驗證，研究發現未出血組的附臍靜脈內徑大于出血組(4.1 mm vs 2.6 mm，P<0.001)，特別是未出血組中附臍靜脈內徑>6 mm比例顯著高于出血組。通過多因素分析得出相關危險因素(腹水、脾臟長徑>13.5 cm及附臍靜脈未開放或開放內徑<5 mm)后構建預測模型對結果進一步進行了驗證，肯定了附臍靜脈開放特別是內徑>6 mm時對肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的保護作用，認為附臍靜脈開放可以起到類似TIPS的作用，血流能夠通過門靜脈左支進入附臍靜脈再流入體循環中，降低門靜脈壓力，從而對食管靜脈曲張破裂出血起到保護作用。

盡管上述研究肯定了附臍靜脈開放對食管靜脈曲張發生及出血的保護作用，但這一結果持續受到同期其他研究的挑戰。Morin等[33]研究發現，除了傳統走行于肝圓韌帶內外，還有一部分肝內血流動力學變化和解剖結構變化所引起的非傳統附臍靜脈走行(圖4)，并發現非傳統附臍靜脈走行患者食管靜脈曲張程度重于傳統附臍靜脈走行組，認為非傳統附臍靜脈走行主要是肝內阻力過高引起的血流和肝內血管產生的代償變化；此外，研究還發現附臍靜脈開放患者整體肝損傷較重，并不具有阻止食管靜脈曲張發生的作用。但上述結論僅從不同附臍靜脈走行間的食管靜脈曲張發生情況得出，并未與未開放患者進行對照。此后Sacerdoti等[34]研究發現，附臍靜脈開放組Child-Pugh C級比例、門靜脈內的流速及流量顯著高于未開放組，而肝內有效灌注血流量低于附臍靜脈未開放組，而二者食管靜脈曲張發生率并無差異。這一結果得到了后續研究[35]驗證，研究發現附臍靜脈開放組與未開放組食管靜脈曲張程度及出血發生率無統計學差異，而開放組中Child-Pugh B、C級比例和腹水發生率均顯著高于未開放組，因此認為附臍靜脈開放對食管靜脈曲張發生及出血無保護作用，相反更多出現在肝損傷較重時。2014年，Kondo等[23]開展一項前瞻性研究，分析附臍靜脈開放與食管靜脈曲張發生的關系，值得注意的是該研究對患者進行了肝靜脈壓力梯度測試，首次直觀了解附臍靜脈開放時門靜脈壓力情況，結果發現，附臍靜脈開放組肝靜脈壓力梯度顯著高于未開放組，同時食管靜脈曲張程度重于未開放組，因此認為附臍靜脈開放并不能夠減少食管靜脈曲張發生，相反更可能代表門靜脈壓力負荷的增高。但該研究完全排除了接受抗病毒治療的肝硬化患者，而目前對確診肝炎病毒引起的肝硬化患者首要治療即為抗病毒治療，以延緩病情進展，降低肝硬化患者門靜脈壓力[36]。因此，應用抗病毒藥物是否會對上述結論產生影響有待于進一步研究。此外，附臍靜脈開放相較于其他門靜脈側支循環對食管靜脈曲張發生及出血具有保護作用這一認識，同樣受到了近年來的研究挑戰。2020年，Salahshour等[37]對比側支循環開放情況及不同開放內徑與食管靜脈曲張發生及出血的關系，研究顯示，存在胃左靜脈、胃短靜脈、脾腎分流、食管旁靜脈曲張或上述側支循環開放內徑較大時，易發生食管靜脈曲張及出血；而附臍靜脈是唯一開放內徑較小時易發生食管靜脈曲張及出血的側支循環，但結果無統計學差異。研究顯示，胃短靜脈及胃左靜脈是食管靜脈曲張發生及出血的獨立影響因素，而二者均是引起食管胃靜脈曲張發生時的直接輸入血管。同年，Caraiani等[38]利用CT檢查研究食管靜脈曲張出血的影響因素，同樣未發現附臍靜脈開放與食管靜脈曲張出血相關，而進一步驗證了胃左靜脈是食管靜脈曲張出血的影響因素。

注：a，傳統附臍靜脈走行；b，血流動力學變化引起的非傳統附臍靜脈走行，附臍靜脈發出的肝內分支血流方向由進入肝實質變為反向，附臍靜脈血流方向則無變化；c～d，解剖結構變化引起的非傳統附臍靜脈走行，可檢測到1或多條離肝血流經肝實質走行后與肝外附臍靜脈相連。

為何不同研究結論會出現如此差異？附臍靜脈開放對于食管靜脈曲張發生及出血究竟有何影響？回顧上述文獻可見，既往研究主要為回顧性研究，缺乏隨機對照試驗，且部分研究樣本量較小，因此結論代表性有限。更重要的是，不同研究中的肝功能分級組成存在較大差異，而肝功能分級是反映肝硬化患者病情程度的一個可靠指標[39]，同時也是食管靜脈曲張發生及出血的一個獨立因素[40]，因此明確附臍靜脈開放對食管靜脈曲張發生及出血的影響應結合肝功能分級情況。由此發現，在結果顯示為附臍靜脈開放可減少食管靜脈曲張發生及出血的研究中，樣本量相對較小，同時肝功能分級Child-Pugh C級患者比例較小(表1)，而結果顯示為附臍靜脈開放無保護意義甚至是代表著一種危險因素的研究中，肝功能分級Child-Pugh C級患者比例較高，這或許是造成結論差異的根本原因。綜上，筆者認為附臍靜脈開放并非減少食管靜脈曲張及出血發生的獨立因素，其出現是機體對門靜脈高壓的一種代償，與食管靜脈曲張并無因果關系。此外，判斷哪種結論更具代表性的關鍵是明確附臍靜脈開放的時機，即附臍靜脈開放究竟代表著肝硬化進展，還是肝硬化早期的一種代償是闡明這一問題的關鍵。Simón-Talero等[41]通過一項大樣本、多中心、回顧性研究發現，自發性門體分流出現更應考慮為肝功能的惡化，是門靜脈壓力持續升高的表現，該研究將附臍靜脈開放與其他側支循環一同納入研究，同樣也未發現附臍靜脈開放與食管靜脈曲張發生及出血相關，因此附臍靜脈開放更可能代表著肝硬化的進展[42]，而不具有減少食管靜脈曲張發生及出血的作用。同時，在不同研究中均發現附臍靜脈開放導致肝內有效灌注血流量減少，易導致肝性腦病等并發癥的發生。對于部分研究中附臍靜脈開放患者整體肝功能較好的原因，應考慮是附臍靜脈在門靜脈循環下游以及附臍靜脈開放是通過發育過程中殘存血管而非新生血管形成。既往也有研究[43]顯示，B超能夠觀察到正常人群肝圓韌帶內存在流速<5 cm/s的離肝血流，這些有別于其他側支循環的特點或許是導致部分肝硬化患者早期出現附臍靜脈開放的原因。

表1 不同研究中附臍靜脈開放組Child-Pugh分級情況Table 1 Child-Pugh classification of the patent paraumbilicalvein group in different studies

4 小結

綜上所述，附臍靜脈開放作為肝硬化門靜脈壓力升高的一種代償表現更可能代表肝功能的惡化，而不具有減少食管靜脈曲張發生及出血的作用。同時，附臍靜脈開放減少了肝內有效灌注血流量，引起血流直接分流入體循環，更易導致肝性腦病等并發癥的發生。因此，臨床如遇食管靜脈曲張伴附臍靜脈開放的患者，不僅需要結合肝功能分級綜合評估食管靜脈曲張發生及出血的風險，更應注意肝性腦病等并發癥的預防。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳智鵬負責搜集文獻及撰寫論文；尹芳負責設計文獻思路，批改文章并最后定稿。