鹽酸尼莫司汀的合成工藝優化

鄧玉曉，孫晉瑞，張 寧，張宗磊，馮仰輝

（1. 山東省藥學科學院 山東省化學藥物重點實驗室，山東 濟南 250101；2. 山東藥品食品職業學院，山東 威海 264210）

鹽酸尼莫司?。╪imustine hydrochloride，1），化學名稱為N’-[（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-N-（2-氯乙基）-N-亞硝基脲鹽酸鹽，是由日本三共制藥株式會社研發的亞硝基脲類烷化劑[1]，1980年首先在日本上市，商品名是Nidran[2]。鹽酸尼莫司汀屬于少數可通過血腦屏障的抗癌藥，可用于治療腦瘤、小細胞肺癌、霍奇金病及慢性骨髓性白血病等疾病[3]，具有良好的水溶性和高度的脂溶性，且價格較低[4]，因此，鹽酸尼莫司汀的合成工藝研究有較好的經濟效益和社會效益。

目前，鹽酸尼莫司汀的合成方法主要包括：（1）以2-氯乙胺為起始物料，與三光氣反應得2-氯乙基異氰酸酯，然后與2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶縮合，最后經亞硝化、成鹽制得[2]。該路線采用三光氣，反應過程中會產生光氣等劇毒氣體；中間體2-氯乙基異氰酸酯有劇毒，且具有腐蝕性，操作過程中不易勞動保護。（2）以尿素為起始物料，與乙醇胺經高溫環化、氨化開環生成N, N’-雙（2-羥基乙基）脲，再與氯化亞砜反應生成N, N’-雙（2-氯乙基）脲，然后與2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶縮合，最后經亞硝化、成鹽制得[4]。該路線環合溫度高（155 ℃），反應時間長（6 h），且反應過程中有大量氨氣生成，環合完成后，需減壓蒸除溶劑N, N-二甲基甲酰胺（DMF），能耗高，操作復雜，不符合綠色化學理念，不利于工業化生產。本文在參考上述文獻合成路線的基礎上對工藝作了進一步優化，以2-氯乙胺鹽酸鹽為起始物料，與N’, N-羰基二咪唑（CDI）反應得到N, N’-雙（2-氯乙基）脲，減少反應步驟，提高了產品質量和工藝可操作性。具體合成路線見圖1。

圖1 化合物1的合成路線

1 儀器與材料

1.1 儀器

Varian INOVA-300 核磁共振波譜儀（美國瓦里安公司）；4000 Q TRAP 質譜儀（美國AB SCIEX公司）；IKA HB 10 旋轉蒸發儀（德國IKA）；循環水式多用真空泵（鄭州長城）；DZF型真空干燥箱（北京市永光明醫療儀器廠）；Agilent 1100高效液相色譜儀（美國安捷倫）。

1.2 藥品與試劑

2-氯乙胺鹽酸鹽（濟南飛世爾，純度＞98.5 %）；CDI（上海阿拉丁，純度＞98.5 %）；2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶（上海阿拉丁，純度＞98.5 %）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 N, N’-雙（2-氯乙基）脲（化合物4）的合成

將2-氯乙胺鹽酸鹽（116 g，1.0 mol）加至2-甲基四氫呋喃（350 ml）中，降溫至-5～5 ℃，氮氣保護下，分批加入CDI（81.1 g，0.5 mol），加料過程中，體系內溫度保持在5 ℃以下。將反應混合物升溫至45～55 ℃，保溫反應4 h，降溫至20～30 ℃，加入去離子水（100 ml），萃取，分取有機相，有機相采用無水硫酸鈉干燥，蒸干。將甲醇（100 ml）加入所得固體化合物中，25～35 ℃攪拌1 h，過濾，70 ℃真空干燥，得化合物4（78.8 g，收率：85.2 %，以CDI計）。mp：121.5～124 ℃（文獻[5]：121～125 ℃）。

2.2 1, 3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲（化合物5）的合成

將化合物4（78.8 g，0.426 mol）加至80 %甲酸水溶液（500 ml）中，攪拌溶解，降溫至-10～0 ℃，緩慢滴加亞硝酸鈉（44.1 g，0.639 mol）的水溶液（100 ml），保持體系內溫度在0 ℃以下。保溫-10～0 ℃，攪拌反應1 h，過濾，得黃色結晶性固體，真空干燥，得化合物5（71.6 g，收率78.5 %）[6]。mp：28.5～30 ℃（文獻[7]：29～30 ℃）。

2.3 3-[（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-1-（2-氯乙基）脲（化合物7）的合成

將2-氨基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶（46.2 g，0.335 mol）加至200 ml去離子水中，攪拌溶解，加入中間體2（71.6 g，0.335 mol），升溫至45～55 ℃，保溫反應2 h，冷卻至5～10 ℃，抽濾，濾餅用冷水洗滌，得淺黃色固體，70 ℃真空干燥， 得化合物7（66.4 g，收率81.5 %）。Mp：165～166 ℃（文獻[4]：164～166 ℃）。

2.4 鹽酸尼莫司汀（化合物1）的合成

將化合物7（66.4 g，0.273 mol）溶解于5 %鹽酸（200 g，0.273 mol）水溶液中，冷卻至0～5 ℃，緩慢滴加20 %亞硝酸鈉（94 g，0.273 mol）水溶液，滴畢，保溫0～5 ℃，繼續攪拌2 h，采用10 %碳酸氫鈉水溶液調節pH至7～8，過濾。將濾餅加至無水乙醇（120 ml）中，保持溫度25～35 ℃，滴加濃鹽酸（24 g，0.24 mol），降溫至-5～5 ℃，抽濾，得淡黃色結晶性粉末，70 ℃真空干燥，得粗品66.8 g。

精制：將粗品加入至無水乙醇（150 ml）中，升溫至固體完全溶解，加入活性炭（3.4 g），繼續升溫至回流，脫色20 min，趁熱過濾，濾液降溫至-5～5 ℃，過濾，得白色結晶性固體，70 ℃真空干燥，得鹽酸尼莫司?。?4.7 g，收率64.8 %）。mp：165～168 ℃（文獻[4]：170 ℃）。純度99.8 %[HPLC面積歸一化法：色譜柱：Intersil ODS-3，流動相：甲醇-0.1 mol/L硫酸二氫銨（25:75），流速：1 ml/min，柱溫：30 ℃，檢測波長：245 nm]。MS（m/z）：273.0[M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：9.34（t，1H），9.10（b，1H），8.68（b，1H），8.15（s，1H），4.36（d，2H），4.10（t，2H），3.61（t，2H），2.52（s，3H）。

3 結果和討論

3.1 化合物4采用2-氯乙胺鹽酸鹽與CDI縮合的方法制備，反應步驟短，反應條件溫和；采用2-甲基四氫呋喃為反應溶劑，化學性質穩定，易于回收套用；采用甲醇打漿的方法能去除未反應完全的CDI等雜質。

3.2 本工藝大部分反應步驟采用去離子水作為反應溶劑，節能環保，環境污染小，符合綠色化學理念。

3.3 本工藝以2-氯乙胺鹽酸鹽為起始物料，經取代反應，亞硝化，縮合，亞硝化，成鹽反應生成鹽酸尼莫司汀，通過MS、1H NMR等方法進行了結構確證，產品純度達99.5 %以上，總收率35.8 %，合成工藝操作簡單，收率高，具有工業化應用前景。