不同藥物吸入方案對COPD并支氣管擴張癥效果

[摘要] 目的 觀察噻托溴銨聯合福莫特羅吸入與布地奈德聯合福莫特羅吸入兩種方案，對慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期合并支氣管擴張癥病人的治療效果。方法 將119例COPD穩定期合并支氣管擴張癥病人隨機分為2組，治療組61例，吸入噻托溴銨聯合福莫特羅治療;對照組58例，吸入布地奈德聯合福莫特羅治療，比較兩組治療前及治療1、6個月后第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值的百分比（FEV1%pred）、FEV1、6個月內急性加重次數及肺炎發生次數。結果 治療前兩組FEV1%pred、FEV1差異無顯著性（Pgt;0.05）;治療1個月后兩組FEV1%pred及FEV1均有改善，治療組改善更明顯（t=2.629、3.401，Plt;0.05）;治療6個月后兩組FEV1%pred及FEV1差異仍有顯著性（t=3.295、4.052，Plt;0.05）。治療組6個月內急性加重發作次數低于對照組，差異有統計學意義（t=3.468，Plt;0.05）;治療組6個月內肺炎發生率較對照組低，但差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 噻托溴銨聯合福莫特羅吸入可顯著減緩穩定期COPD合并支氣管擴張癥病人肺功能下降，減少急性發作頻次。

[關鍵詞] 噻托溴銨;富馬酸福莫特羅;布地奈德;肺疾病，慢性阻塞性;支氣管擴張癥

[中圖分類號] R563.9

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）01-0123-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.001

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以不完全可逆的氣流受限為特征，屬于功能學診斷;支氣管擴張癥指支氣管壁平滑肌、彈性組織破壞導致管腔不可逆擴張、變形，為結構性診斷。長期以來，COPD與支氣管擴張癥被認為是相互獨立的兩種疾病，國內外COPD指南均要求COPD診斷需除外支氣管擴張癥。隨著高分辨率CT的普遍使用，發現約有57.2%的中重度COPD病人合并有支氣管擴張癥，下呼吸道存在細菌定植，氣道炎癥水平較高，病死率增加[1]。因此，COPD全球倡議（GOLD）將支氣管擴張癥作為COPD并發癥之一。對于GOLD評定為C組（臨床癥狀少、急性加重頻率高）、D組（臨床癥狀多、急性加重頻率高）以及穩定期的COPD病人，目前治療指南推薦首選吸入糖皮質激素+長效β2受體激動劑（LABA）或長效膽堿能受體拮抗劑（LAMA），次選LABA+LAMA。但多項研究表明，吸入糖皮質激素將增加COPD病人罹患肺炎風險[2-3]。支氣管擴張癥病人因其呼吸道細菌定植，應用包含糖皮質激素的方案治療，理論上罹患肺炎的風險更為顯著。研究結果顯示，LABA和LAMA在擴張氣道方面有協同作用，二者聯合治療可有效擴張支氣管、改善癥狀和生活質量[4-9]。本文采用不含有糖皮質激素的LAMA+LABA方案治療COPD穩定期合并支氣管擴張癥病人，探討該類病人的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年4月—2017年4月，選擇在上海市奉賢區中心醫院門診就診COPD穩定期合并支氣管擴張癥病人119例，其中男79例，女40例;平均年齡（66.73±5.64）歲。入組標準：①GOLD評定為C組或D組;②COPD合并支氣管擴張癥。排除標準：①在診斷COPD之前有反復咳嗽、咳膿痰、咯血等典型癥狀，可能存在支氣管擴張癥或已經確診為支氣管擴張癥;②合并支氣管哮喘、肺癌、間質性肺疾病等其他肺部疾病;③指脈氧飽和度低于90%;④不能配合使用吸入裝置或拒絕使用吸入裝置;⑤呼出氣一氧化氮（FeNO）gt;50 μg/L;⑥外周血嗜酸性粒細胞≥0.30×109/L。COPD、支氣管擴張癥以及肺炎診斷參照中華醫學會呼吸病學分會感染學組制定的診治指南（2018版）標準[10]。隨機分為2組：治療組61例，男42例，女19例，年齡（67.93±5.74）歲，FeNO（23.2±7.1）μg/L;對照組58例，男37例，女21例，年齡（66.53±6.51）歲，FeNO（22.4±9.7）μg/L。兩組性別、年齡、FeNO比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

治療組：規律吸入噻托溴銨粉吸入劑（每吸18 μg，每次1吸，每天1次）+福莫特羅粉吸入劑（每吸4.5 μg，每次2吸，每天2次）;對照組：規律吸入布地奈德干粉吸入劑（每吸160 μg）+福莫特羅粉吸入劑（每吸4.5 μg），每次均2吸，每天2次。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標

兩組病人分別于治療前及治療1、6個月后檢測第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值的百分比（FEV1%pred）和FEV1，并觀察6個月內急性加重次數及肺炎發生次數。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理。計量資料結果以[AKx-D]±s表示，數據間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，數據間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后肺功能比較

治療前兩組病人FEV1%pred及FEV1比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）;治療1月后兩組FEV1%pred及FEV1均有改善，但治療組改善更明顯（t=2.629、3.401，Plt;0.05）;治療6月后兩組病人FEV1%pred及FEV1差異仍有顯著性（t=3.295、4.052，Plt;0.05）。見表1。

2.2 兩組急性加重次數比較

治療6個月中，治療組病人發生急性加重共計53例次，平均每人（0.87±0.72）次;對照組為79例次，平均每人（1.36±0.83）次，兩組比較差異有統計學意義（t=3.468，Plt;0.05）。治療組病人6個月內急性加重次數顯著低于對照組，且急性加重發作均在2次以內，以1次居多，無3次以上急性加重病人。見表2。

2.3 兩組肺炎發生次數的比較

治療6個月內隨訪，治療組發生肺炎2例次，發生率為3.3%;對照組為4例次，發生率為6.9%，兩組比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）;治療組及對照組重癥肺炎發生率均為0，兩組比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

3 討 論

約57.2%的中重度COPD病人合并有支氣管擴張癥，發病機制可能與氣道感染相關[11]。由于支氣管擴張癥氣道解剖結構改變，支氣管清除能力下降，使病原菌容易在氣道內定植，形成惡性循環，病人病死率更高[1]。對于單純支氣管擴張癥病人，因吸入糖皮質激素存在誘發肺炎風險，不推薦常規使用糖皮質激素治療[12];中重度COPD穩定期合并支氣管擴張癥病人，多根據COPD穩定期治療方案，首選糖皮質激素+LABA或LAMA，其次考慮選用LAMA+LABA，但缺乏較為充分的臨床研究證據。美國胸科協會臨床實踐指南推薦[13]，對于FeNOgt;50 μg/L成年病人，氣道可能有嗜酸性粒細胞相關性炎癥，糖皮質激素治療效果較好;外周血嗜酸性粒細胞計數≥0.30×109/L病人急性加重風險增加，推薦應用吸入含有糖皮質激素的治療方案[14-15]。而部分支氣管哮喘病人亦可進展為COPD并發支氣管擴張癥。為了盡可能排除上述病人對研究結果的影響，本文將FeNOgt;50 μg/L、外周血嗜酸性粒細胞≥0.30×109/L及支氣管哮喘列入排除標準。

本研究結果表明，COPD穩定期合并支氣管擴張癥病人采用LAMA+LABA吸入治療，6個月內急性加重次數較糖皮質激素+LABA減少，FEV1改善更為顯著。這與其他學者研究結果一致[16-18]。LABA主要作用于呼吸道平滑肌細胞中的β2受體，同時抑制氣道內膽堿能神經遞質傳遞，舒張支氣管;LAMA與乙酰膽堿競爭性結合M受體，可以降低COPD病人膽堿能神經張力、抑制氣道平滑肌收縮及黏液過多分泌。因此，LAMA+LABA在治療COPD方面具有協同效果。

糖皮質激素+LABA吸入可以減輕COPD病人癥狀、增加活動耐力及減少急性加重次數，但糖皮質激素可抑制炎癥細胞的活化和遷移，減少細胞因子及一氧化氮的生成，減弱了氣道防御能力[19-20]。因此，糖皮質激素治療在抗炎癥反應的同時也增加了罹患肺炎的風險，較未使用糖皮質激素病人肺炎發生率增加34%[21]。本文研究結果表明，雖然兩組肺炎發生率比較差異無統計學意義，但是糖皮質激素+LABA組肺炎發生率是LAMA+LABA組的2倍多。與其他文獻結果[22-25]比較，我們認為本文兩組肺炎發生率差異無統計學意義的原因可能與樣本量少有關。COPD合并支氣管擴張癥發病率高，細菌定植及感染率高、肺功能更差，老年COPD合并肺炎預后更差[1，26-28]。

綜上所述，應用LAMA+LABA治療較糖皮質激素+LABA可更為有效改善COPD穩定期并支氣管擴張癥病人肺功能，減少急性加重發作次數和肺炎發生率。因此，對于FeNOlt;50 μg/L、外周血嗜酸性粒細胞lt;0.30×109/L，GOLD分組為C組和D組的COPD穩定期并支氣管擴張癥病人，建議首選LAMA+LABA吸入治療。但是本研究樣本量相對較小、觀察時間較短，需要進一步增加樣本量進行研究，以評價其療效并探討其機制。

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（本文編輯 黃建鄉）