預測進展期胃癌病人新輔助化療后pCR列線圖模型的建立與評價

[摘要] 目的 "分析并確定影響進展期胃癌病人新輔助化療后病理完全緩解（pCR）的臨床病理學特征，開發并驗證新輔助化療后pCR的列線圖（Nomogram）預測模型。方法 回顧性分析在青島大學附屬醫院接受新輔助化療的175例進展期胃癌病人的臨床病理學資料。利用單因素及多因素Logistic回歸分析病人新輔助化療后pCR的影響因素。根據多因素分析結果建立預測進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的Nomogram模型。利用一致性指數（C-index）、校正曲線及決策曲線分析對Nomogram預測模型的性能進行評價。結果 術后病理顯示，11.4%的胃癌病人達到pCR。多因素分析顯示，癌胚抗原（CEA）、cN分期、腫瘤分化程度和腫瘤最長徑為pCR的獨立影響因素。所建立Nomogram預測模型的C-index為0.821，校正曲線及決策曲線顯示該模型具有較好的臨床凈獲益。結論 cN分期、CEA、腫瘤分化程度和腫瘤最長徑為pCR的影響因素，依此建立的預測進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的Nomogram模型，具有較好的預測能力，能夠為臨床個體化精準治療提供決策依據。

[關鍵詞] 胃腫瘤;化學療法，輔助;病理完全緩解;列線圖

[中圖分類號] R735.2;R195.1

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）01-0095-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.032

胃癌是世界上第四常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的常見原因之一[1]。隨著胃癌治療理念和技術的不斷發展，人們發現單純手術治療效果并不理想[2]，胃癌的綜合治療已成為當下的共識。已有臨床研究表明，術前輔以新輔助化療的綜合治療手段可以達到降低腫瘤分期、減少腫瘤負荷的效果，可以消滅腫瘤微轉移使腫瘤根治度提高并且降低腫瘤復發的風險[3]。有研究結果顯示，大約有10%的接受新輔助化療的胃癌病人能夠達到病理完全緩解（pCR）[4]。pCR則意味著切除標本中不存在殘留的腫瘤細胞。新輔助化療的生存獲益與腫瘤的病理反應相關，pCR病人的預后明顯好于化療后依然有大量腫瘤細胞殘留的病人[5]。那些對新輔助化療藥物不敏感的病人并不能從新輔助化療中獲益，反而會在新輔助化療過程中受到藥物毒性的影響，最佳的手術時機也可能因此而被推遲[5]。故確定影響新輔助化療效果的因素，并且據此篩選出對新輔助化療敏感的病人，從而制定更為精準的個體化胃癌治療方案，具有很高的臨床價值。國外的一些學者對新輔助化療病理反應的預測因素進行過研究，但是存在樣本量過小以及臨床實踐中不可用等局限性[6]。本研究旨在分析并確定影響進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的臨床病理學特征，開發并驗證新輔助化療后pCR的列線圖（Nomogram）預測模型，以期為新輔助化療的臨床決策提供一個方便可用的精準化工具?，F將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

2010年1月—2019年12月，根據納入和排除標準，選取在青島大學附屬醫院胃腸外科接受新輔助化療的進展期胃癌病人175例作為研究對象。納入標準：①胃或者胃食管腺癌（胃食管腫瘤定義為發生在賁門或胃食管結合部的腫瘤，不涉及食管下段2 cm以上，即Siewert Ⅱ型和Ⅲ型）;②經腹部-盆腔計算機斷層掃描評估臨床病理分期為cT3-4N0/+的病人;③實驗室檢查、影像學及病理學資料完整。排除標準：接受了術前放療、靶向治療或免疫治療的病人。本研究經青島大學附屬醫院倫理審查委員會批準（QYFYWZLL25667），所有入選的病人均已知情并且同意。

1.2 資料收集

收集所有入選胃癌病人的臨床病理學資料，包括年齡、性別、飲酒史、吸煙史、體質量指數（BMI）、查爾森共病指數（CCI）、腫瘤最長徑、腫瘤位置、活檢病理分化分級、腫瘤分期、常規血液學和生化檢測結果、腫瘤標志物、新輔助化療方案以及治療后反應等。按照第8版美國癌癥聯合委員會（AJCC）胃癌TNM分期對病人進行化療前臨床病理分期。依據CT檢查確定化療前臨床T分期和臨床N分期。依據超聲內鏡（EUS）檢查確定腫瘤最長徑。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計學處理。先利用單因素Logistic回歸分析篩選病人新輔助化療后pCR的影響因素，再將單因素分析中P<0.05的因素納入到多因素Logistic回歸分析確定獨立影響因素。根據多因素分析的結果，使用R語言軟件及相關軟件包進行Nomogram模型的繪制。利用一致性指數（C-index）、校正曲線及決策曲線分析等驗證Nomogram模型的性能，并對其進行校正。設定雙側檢驗的顯著性水平為P<0.05。

2 結 果

2.1 病人的基線特征

本文175例病人，男性136例（77.7%），女性39例（22.3%）;年齡為（57.4±12.5）歲;體質量指數（BMI）為（24.4±3.6）kg/m2;有飲酒史者100例（57.1%），吸煙史者93例（54.1%）;CCI≤2者98例（56.0%），CCI>2者77例（44.0%）。腫瘤位于胃上部者27例（15.4%），胃中部者66例（37.7%），胃下部者82例（46.9%）;腫瘤組織為中高分化者55例（31.4%），低分化者120例（78.6%）;腫瘤最長徑（4.5±2.8）cm;cT分期cT3期70例（40.0%），cT4期105例（60.0%）;cN分期cN0期45例（25.7%），cN+期130例（74.3%）。114例（65.2%）病人接受SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）2～4周期化療后進行手術，61例（34.8%）病人在接受XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）2～4周期化療后進行手術。中性粒細胞（3.8±1.4）×109/L，淋巴細胞（1.8±0.6）×109/L，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）為2.4±1.1，血小板與淋巴細胞比值（PLR）為179.2±89.7，清蛋白（38.5±4.3）g/L;CA125≤35 kU/L者160例（91.4%），>35 kU/L者15例（8.6%）;癌胚抗原（CEA）≤5 μg/L病人72例（41.1%），>5 μg/L者103例（58.9%）;CA199≤37 kU/L病人122例（69.8%），>37 kU/L者53例（30.2%）。根據術后病理學評估，有20例（11.4%）病人的原發腫瘤部位不存在殘留的腫瘤細胞，達到pCR。

2.2 病人新輔助化療后pCR相關因素分析

單因素Logistic回歸分析顯示，cT分期、cN分期、腫瘤最長徑、CEA和腫瘤分化程度均與病人新輔助化療后pCR顯著相關，而pCR病人與非pCR病人性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、CCI、腫瘤位置、CA199、CA125、清蛋白、中性粒細胞、淋巴細胞、NLR、PLR比較差異均無顯著性（P>0.05）。見表1。將單因素分析中與病人新輔助化療后pCR相關的影響因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，除cT分期外，cN分期、腫瘤最長徑、CEA和腫瘤分化程度均為病人新輔助化療后pCR的獨立影響因素。腫瘤cN分期較早、腫瘤長度較小、CEA水平低和腫瘤分化較好的病人對術前新輔助化療的反應更好，更容易獲得pCR。見表2。

2.3 Nomogram模型的建立及評價

根據多因素Logistic回歸分析中顯示的獨立影響因素，應用R語言軟件建立了新輔助化療后pCR的Nomogram預測模型（圖1）。通過圖中每個變量對應的點向“Points”軸的投射可以獲得相應的分數，將對應的分數相加，所得到的總分數可對應相應的預測結果。受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，Nomogram模型預測的C-index為0.821（圖2），較AJCC TNM系統的C-index（0.656）高。校準曲線分析顯示，本文Nomogram模型有較高的統計學性能，能夠較好地預測新輔助化療后的pCR（圖3A）。決策曲線則體現了該模型具有較好的臨床實用性（圖3B）。因此，本研究建立的Nomogram預測模型在臨床實踐中能夠根據病人的臨床病理學特征評估個體新輔助化療后pCR的發生概率，對于病人咨詢和決策非常重要，可幫助臨床醫生制定后續治療計劃。

3 討 論

胃癌的綜合治療已成為當下的共識，新輔助化療因依從性好、消滅微轉移、降低腫瘤分期和提高手術切除率等優點而被各大指南所推薦[7-9]。但基于不同的臨床研究結果，東西方對于新輔助化療適應證人群的選擇存在很大差異。有研究表明，對于進展期胃癌病人，新輔助化療能顯著提高生存率[10-11]。然而，大約只有10%的病人能夠達到pCR[12-13]。也有研究結果顯示，36%的胃癌病人在接受術前新輔助化療期間并沒有得到病理緩解反而腫瘤出現了緩慢的進展[14]。病理緩解反映了體內腫瘤對術前新輔助化療的敏感性，是評價新輔助化療療效的一個重要指標[14-15]。達到pCR的病人預后可以得到顯著改善[12]。對于術前對新輔助化療不敏感的病人來說，不僅沒有獲益反而暴露于新輔助化療藥物的毒性中，甚至由于腫瘤的進展而錯過了最佳的手術時機[14，16]。因此，以體內腫瘤細胞對新輔助化療的敏感性為依據來制定更精準的個體化方案，能夠使病人得到最大獲益。

本研究建立的Nomogram預測模型納入的影響因素包括cN分期、腫瘤長度、CEA和腫瘤分化程度。其中腫瘤分化程度與新輔助化療pCR率的關系在胃癌的相關研究中被多次證明，新輔助化療前腫瘤分化程度越高，則越有可能獲得完全緩解[17]，本研究結果進一步驗證了此觀點。以往的多項研究結果顯示，腫瘤長度是新輔助化療pCR的預測因素[18-19]，本研究結果與之一致。本研究顯示，cN分期也是影響pCR的一個重要因素。其機制可能為cN分期與腫瘤負荷和侵襲性相關[20]。那些cN分期相對較晚的病人達到pCR的概率較低，提示cN分期較早、腫瘤負荷較小的病人對新輔助化療的敏感性更高。cN分期較晚的病人進行新輔助化療要承擔更大的風險，在臨床決策中，這類病人適時地進行手術+術后化療或許能夠避免因對新輔助化療不敏感而導致的腫瘤進展和延誤手術風險。本研究結果顯示，低CEA水平的病人更易達到pCR。CEA水平的升高被認為與較重的腫瘤負荷和較快的腫瘤生長速度有關，同時也導致化療的敏感性差[21]。以上研究結果表明，cN分期相對較早、CEA水平低、腫瘤長度小的低腫瘤負荷的胃癌病人可能更適于接受術前新輔助化療，而腫瘤負荷總體較大的晚期可切除胃癌病人選擇新輔助化療策略時需要慎重。

本研究的優點如下：以中國人群臨床數據建立的Nomogram預測模型更加適用于中國人群的臨床應用;先前的一些研究多是從單一因素單一維度出發討論胃癌新輔助化療pCR的影響因素，而本研究綜合了多個臨床指標，依據每個參數的權重和重要性構建了Nomogram預測模型;cN分期、腫瘤長度、CEA和腫瘤分化程度都是臨床易于獲取的實用性指標，這也保證了本研究構建的Nomogram模型的實用性。本研究存在的局限性：樣本數量少，不足以分為訓練集和驗證集，以訓練集來評價預測的效果;為單中心研究，還需要基于其他中心人群的外部驗證;為回顧性研究，不能避免一些未知因素存在導致的偏倚。

綜上所述，cN分期、CEA水平、腫瘤分化程度和腫瘤長度為進展期胃癌病人新輔助化療后pCR的影響因素，依此建立的預測新輔助化療后pCR的Nomogram模型，具有一定的預測能力，能夠為臨床個體化精準治療提供決策依據。

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（本文編輯 馬偉平）