高血壓性腦出血病人同型半胱氨酸與微出血的相關性

[摘要] 目的 探討血清同型半胱氨酸（Hcy）與高血壓性腦出血（HICH）病人腦微出血（CMBs）的相關性。方法 選取2017年10月—2019年6月在我科住院HICH病人168例，根據磁敏感加權成像將病人分為CMBs陽性組和CMBs陰性組，比較兩組病人入院時一般臨床資料、實驗室指標及影像學指標，利用Logistic回歸模型分析HICH病人發生CMBs的相關危險因素。根據CMBs病灶個數、部位不同進行嚴重程度及部位分組，分析Hcy與CMBs的相關性。進一步分析H型HICH病人（血清Hcy≥10 μmol/L）CMBs的發病特點。結果 168例HICH病人中，CMBs陽性組102例（60.7%），CMBs陰性組66例（39.3%）。CMBs陽性組共發現823個CMBs病灶，位于深部467個（56.7%），腦葉195個（23.7%），幕下161個（19.6%）。CMBs陽性組病人吸煙史構成比、腦白質病變（WML）構成比、收縮壓、舒張壓、血清Hcy水平均高于CMBs陰性組，而低密度脂蛋白水平低于CMBs陰性組，差異有統計學意義（χ2=4.694、5.381，t=-4.327～2.500，P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，收縮壓（OR=1.036，95%CI=1.004～1.068，P=0.026）、WML（OR=2.791，95%CI=1.068～7.290，P=0.036）、Hcy水平（OR=1.089，95%CI=1.014～1.170，P=0.019）是CMBs的獨立危險因素。血清Hcy水平與CMBs嚴重程度呈正相關（r=0.278，P<0.01），不同部位CMBs各組血清Hcy水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。H型HICH病人總的及深部CMBs的發生率明顯高于非H型HICH病人（χ2=5.085、4.992，P<0.05），而兩組間腦葉及混合CMBs發生率比較差異無顯著性（P>0.05）。結論 在HICH病人中，CMBs于深部分布的頻率最高。血清Hcy水平是HICH病人發生CMBs的獨立危險因素，且與HICH病人CMBs的嚴重程度呈正相關。H型HICH病人CMBs發生率較高，且以發生在深部更常見。Hcy可能是緩解CMBs不良臨床結局的潛在治療靶點。

[關鍵詞] 高半胱氨酸;微出血;顱內出血，高血壓性;數據相關性

[中圖分類號] R743.34

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）01-0089-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.012

腦微出血（CMBs）是由于腦小血管壁損害，血管內紅細胞等成分滲出至周圍血管間隙而導致的含鐵血黃素等物質沉積于腦實質內的一種亞臨床病變，在磁敏感加權成像（SWI）中表現為直徑為2～10 mm的低信號圓形或橢圓形病變[1]。隨著影像學技術的發展，CMBs檢出率越來越高，該病與癡呆、卒中的發病密切相關，造成了極大的社會負擔。目前對于CMBs危險因素的研究涉及血壓、吸煙史、年齡、卒中史、生化指標等方面，近年來發現同型半胱氨酸（Hcy）是CMBs的重要危險因素[2]。Hcy可能通過直接毒性作用、炎癥和氧化應激作用造成血管內皮功能障礙，促進CMBs發生。多發CMBs提示微血管損傷達到一定程度，出血風險明顯增高，CMBs在腦出血中的發生率高達20%～70%[3]。腦出血占所有類型卒中的10%～30%，發病1個月內其病死率高達30%～55%，而高血壓性腦出血（HICH）占腦出血的70%～80%[4]。在部分腦出血病人的治療中，單純降壓治療并未取得理想的效果，且目前尚缺乏針對這類病人行之有效的治療措施，而警惕Hcy水平的升高可能成為治療此類病人的關鍵。迄今為止，Hcy與CMBs相關性的研究主要集中在腦梗死病人，均為小樣本研究，且存在爭議。本研究旨在通過研究HICH病人血清Hcy水平與CMBs的關系，進一步探討CMBs可能的危險因素，以及在H型HICH病人中CMBs與Hcy的關系及其分布特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇

連續選取2017年10月—2019年6月于我科住院的符合納入排除標準的HICH病人168例。納入標準：年齡≥18歲;符合腦出血的臨床診斷標準[5]，發病1周內經顱腦CT檢查證實為急性腦出血;有高血壓病史或在住院期間非同日連續測量血壓3次均為高血壓（收縮壓（SBP）≥18.62 kPa或舒張壓（DBP）≥11.97 kPa）;入院24 h內完善Hcy及常規血液實驗室檢查。排除標準：嚴重的心、肝、腎、甲狀腺功能障礙以及惡性腫瘤病人;正在服用葉酸、B族維生素和抗凝藥物的病人;既往有免疫系統疾病、血液系統疾病者;不能配合實驗室或MRI檢查者;其余原因所致出血，如外傷、動脈瘤、煙霧病及淀粉樣血管病等;有肺結核、梅毒、結締組織病等引起血管損害的明確病史。

1.2 基線資料收集

詳細記錄病人入院時的一般臨床資料、實驗室指標及影像學指標。一般臨床資料包括年齡、性別、SBP、DBP、卒中危險因素（糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史）、疾病前用藥（抗栓藥物及他汀類藥物應用史）;實驗室指標包括入院24 h內采集空腹靜脈血測定的三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、纖維蛋白原（Fbg）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和Hcy;影像學指標包括CMBs和腦白質病變（WML）。

1.3 影像學診斷標準

CMBs影像學診斷標準：CMBs在磁共振梯度回波T2*加權成像（GRE-T2*WI）或SWI中表現為小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質性低信號病灶（一般2～5 mm大小，最大不超過10 mm），而且在T1、T2像的相應部位未顯示高信號，同時注意鑒別鈣鐵沉積、骨頭及血管流空和外傷彌漫性軸索損傷等與微出血有相似影像學特點的結構[6]。根據CMBs病灶數量分為3級：1級，病灶數量為1～2個;2級，病灶數量為3～10個;3級，病灶數量≥10個。按照MARS量表[7]將CMBs的位置分為腦葉（皮質和皮質下區域）、深部（基底核、丘腦、內囊、外囊、深部及室周腦白質）和幕下（小腦、腦干）。

WML影像學診斷標準：是指腦室周圍或皮質下深部白質的病變，在T2WI和FLAIR中表現為高強度，可根據Fazekas量表評估其嚴重程度[8]。

以上影像學診斷由兩名不知曉研究目的的影像學醫師閱片，意見不同時，由第三位影像學專家決定。

1.4 研究方法

根據SWI將病人分為CMBs陽性組和CMBs陰性組，比較兩組病人入院時的一般臨床資料、實驗室指標以及影像學指標，利用Logistic回歸模型分析HICH病人發生CMBs的相關危險因素。根據CMBs病灶數量、位置不同進行嚴重程度及部位分組，分析Hcy與CMBs的相關性。進一步分析H型HICH病人（血清Hcy≥10 μmol/L）CMBs的發病特點。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料先行Shapiro-Wilk正態性檢驗，若符合正態分布，則以[AKx-D]±s形式表示，兩組間比較采用t檢驗;若不符合正態分布，則以中位數（四分位數）表示，兩組間比較采用Mann-Witney U檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。采用Logistic回歸模型分析CMBs的獨立危險因素。血清Hcy水平與CMBs嚴重程度的相關性檢驗采用Spearman相關性分析，不同部位CMBs各組血清Hcy水平比較采用KW檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組基線資料比較

納入的168例病人，男性99例（58.9%），女性69例（41.1%）;平均年齡61歲;均有高血壓病史;病程0.1～25.0年;60例（35.7%）病人有規律吸煙史，60例（35.7%）病人有規律飲酒史，21例（12.5%）病人有糖尿病史，52例（31.0%）病人有高脂血癥史。CMBs陽性組102例（60.7%），CMBs陰性組66例（39.3%）。CMBs陽性組病人吸煙史構成比、WML構成比、SBP、DBP、血清Hcy水平均高于CMBs陰性組，而LDL水平低于CMBs陰性組，差異有統計學意義（χ2=4.694、5.381，t=-4.327～2.500，P<0.05）。兩組其他指標比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2 CMBs危險因素的回歸分析

以CMBs為因變量，將單因素分析中P<0.1的變量（包括年齡、WML、吸煙史、血清Hcy、LDL、SBP及DBP）納入多因素Logistic回歸分析顯示，血清Hcy水平（OR=1.089，95%CI=1.014～1.170，P=0.019）、SBP（OR=1.036，95%CI=1.004～1.068，P=0.026）和WML（OR=2.791，95%CI=1.068～7.290，P=0.036）是HICH病人發生CMBs的獨立危險因素。見表2。

2.3 CMBs區域分布特點

CMBs陽性組共發現823個CMBs病灶，每例病人CMBs病灶數量1～30個。以病例數計算，CMBs好發部位依次為深部81例（79.4%），腦葉57例（55.9%），幕下47例（46.1%）;以病灶數量計算，CMBs好發部位依次為深部467個（56.7%），腦葉195個（23.7%），幕下161個（19.6%）。

2.4 CMBs分級和血清Hcy水平的關系

根據嚴重程度將CMBs分為1～3級，其血清Hcy水平分別為（12.44±3.73）、（17.56±11.81）和（21.43±13.78）μmol/L。Spearman相關分析顯示，血清Hcy水平與CMBs嚴重程度呈正相關（r=0.278，P<0.01）。

2.5 CMBs位置和血清Hcy水平的關系

根據病灶位置將CMBs分為腦葉組（10例）、深部組（52例）以及混合組（40例，在收集的資料中沒有單純位于幕下的CMBs），3組的血清Hcy水平分別為（12.70±3.51）、（19.44±14.07）和（17.34±10.57）μmol/L。KW檢驗（數據方差不齊）顯示，不同部位CMBs各組血清Hcy水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。見圖1。

2.6 H型HICH病人CMBs分布特點

將HICH病人按照血清Hcy水平分為H型HICH組（Hcy≥10 μmol/L）和非H型HICH組（Hcy<10 μmol/L）。H型HICH組總的及深部CMBs的發生率明顯高于非H型HICH組（χ2=5.085、4.992，P<0.05），而兩組間腦葉以及混合CMBs的發生率比較差異無顯著性（χ2=0.947、0.492，P>0.05）。見表3。

3 討 論

3.1 HICH病人CMBs的分布及發生率

本研究中CMBs在丘腦及基底核（56.7%）出現的頻率最高，而HICH也好發于丘腦和基底核，提示兩者可能有共同的病理生理學基礎，在CMBs發生的相同位置可能會誘發腦出血。既往的研究也表明，腦出血的發病部位和CMBs分布部位相似[9]。一般認為，基底核-丘腦區的供血動脈為深穿支動脈，在高血壓作用下，深穿支動脈易彎曲、螺旋化，同時豆紋動脈等于大動脈近端呈近乎直角分出，長期受高血壓作用易發生動脈粥樣硬化及動脈瘤，更易發生血液外漏形成CMBs病灶[10]。CMBs不僅會在腦出血病人中檢測到，還可以在缺血性卒中病人中檢測到，甚至存在于一部分健康的老年人中[11]。本研究中HICH病人CMBs的檢出率為60.7%，而既往研究結果顯示腦出血病人CMBs的檢出率為20%～70%[3]，造成差異的原因可能是由于納入人群的年齡、疾病嚴重程度不同所致。

3.2 血清Hcy水平與HICH病人CMBs的關系

在心腦血管疾病中，高Hcy血癥是一個重要的危險因素，多數研究認為Hcy與腦小血管病獨立相關[12-14]。CMBs作為腦小血管病的一種，其與Hcy的關系越來越受到關注，但研究結果仍存在爭議，部分研究結果支持Hcy與CMBs相關[2，15]。本研究在除外潛在的影響因素后Logistic回歸分析結果顯示，高血清Hcy水平是CMBs的獨立危險因素。高Hcy血癥在健康人群中患病率為5%～7%，在血管相關疾病病人中患病率可達25%[16]。本研究中，73.2%的HICH病人存在高Hcy血癥，其比例低于有關文獻報道[17]，這可能與研究的樣本量較小有關。本研究結果顯示，血清Hcy水平與CMBs嚴重程度呈正相關，即Hcy水平越高，發生CMBs的風險越大;不同部位CMBs病人血清Hcy水平比較差異無顯著性。這與WANG等[2]的研究結果相似。

日本的一項研究結果顯示，血清Hcy水平升高和WML程度相關，但與CMBs無關[18]。多項針對缺血性卒中的研究結果表明，Hcy是CMBs的獨立危險因素，Hcy致CMBs的主要機制可能為直接毒性作用、氧化應激作用、促進血管平滑肌增殖導致血管內皮功能失調等[19]。目前針對HICH人群Hcy和CMBs關系的研究較少，且研究未得到一致結論，仍需進一步的動物實驗研究及大規模前瞻性研究。

3.3 其他因素與HICH病人CMBs的關系

目前對于CMBs和高血壓相關性的結論較為一致，IGASE等[20]報道CMBs與SBP呈正相關，FAN等[21]報道CMBs與DBP呈正相關，STAALS等[22]報道CMBs在高血壓病人中的發生率高于血壓正常的病人。本研究結果也顯示，SBP是CMBs的獨立危險因素。高血壓導致CMBs的病理學改變主要為小血管脂質樣變和微動脈瘤的形成，而高血壓作為腦出血的高危因素，引起腦出血的相關病理改變也與此有關。長期高血壓的影響，會使毛細血管稀疏扭曲，導致靜脈順應性降低，小動脈和毛細血管長期處于高壓狀態，血管壁的平滑肌易被纖維組織和壞死組織代替，管壁彈性減弱，引起腦小血管壁破壞或者微動脈瘤形成，從而造成血液屏障破壞及血液外滲，最終形成以CMBs為特征的腦小血管病變，故CMBs可以被解釋為慢性高血壓引起的一種靶器官損傷。

腦白質疏松（LA）是一種慢性退行性腦小血管病。相關研究表明，LA和CMBs的發生及嚴重程度呈正相關[23]。本文研究結果也顯示，WML是CMBs的獨立危險因素。韓國的一項針對自發性腦出血的研究結果表明，LA與腦出血密切相關[24]，而CMBs也被認為是腦出血病人的獨立危險因素。LA和CMBs有著諸多相同的危險因素，發病機制均與腦部血流動力學改變相關，兩者可能是相同因素作用下不同的病理結果。但兩者之間的關系仍需大規模前瞻性研究來證實。雖然本研究中兩組間年齡比較差異無統計學意義，但CMBs陽性組平均年齡高于CMBs陰性組，在一定程度上說明隨著年齡的增長，CMBs發生率呈上升趨勢，這與國外有關研究結果一致[25]。

3.4 H型HICH病人CMBs分布特點

研究證實，我國高血壓病人普遍存在高Hcy血癥，為強調其危害性，胡大一等[26]首次提出H型高血壓的概念，即高血壓合并Hcy≥10 μmol/L。一項多中心研究顯示，我國成年高血壓病人中伴有高Hcy血癥者約占75%（男性91%，女性60%）[27]，本研究中H型高血壓與非H型高血壓例數之比為123∶45，比例與之接近。目前尚無研究探討H型HICH這一特定人群與CMBs的關系。在何鳴皓等[17]對于H型高血壓合并不同類型腦卒中人群的研究中，H型高血壓病人CMBs發生率為55.86%。在本研究中，H型HICH病人CMBs的發生率為69.1%，相較于上述研究CMBs檢出率高的原因，一方面是目前SWI檢出CMBs的敏感性提高，另一方面是腦出血病人CMBs發生率高于腦梗死病人，且高血壓促進了CMBs的發生。

本研究結果顯示，相較于非H型HICH病人，H型HICH病人深部CMBs的發生率遠高于腦葉及混合部位。MIWA等[28]研究指出，不同部位的CMBs發病機制可能不同，深部CMBs可能與高血壓所致血管壁透明脂樣變有關，腦葉CMBs可能與β淀粉樣物質沉積損害相關。本研究中H型HICH病人深部CMBs的發生率遠高于皮質-皮質下及幕下，出現這一結果的原因可能為：高血清Hcy水平可以抑制內源性硫化氫活化血管緊張素轉化酶，從而使血管緊張素生成增多，導致血壓更高，高Hcy血癥和高血壓的協同作用促使了CMBs在深部發生率更高[29]。

本研究存在以下不足：①本研究為單中心研究，樣本量較少;②根據波士頓診斷標準盡可能排除腦淀粉樣變性相關腦出血病人，納入了有高血壓病史的腦出血病人，但沒有進行腦組織病理學檢查，納入病人可能極少數合并腦淀粉樣變性;③未對病人的預后進行長期隨訪觀察。故本文結論仍需要大規模前瞻性研究來證實。

綜上所述，HICH病人CMBs主要分布在深部，與其腦出血好發位置一致;SBP、WML、Hcy水平是HICH病人發生CMBs的獨立危險因素;H型HICH病人CMBs發生率較高，且以發生在深部更常見。為防止CMBs不良結局的發生及改善預后，臨床工作中要控制血壓，注意WML的發生，更要將血清Hcy水平監測納入日常工作中，Hcy可能成為CMBs和HICH病人有力的治療靶點。

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（本文編輯 馬偉平）