葶藶子化學成分及藥理作用研究進展△

林雪竹，李蔚群，關永霞*，張貴民*

1.魯南制藥集團股份有限公司，山東 臨沂 276006；2.魯南厚普制藥有限公司，山東 臨沂 276006；3.中藥制藥共性技術國家重點實驗室，山東 臨沂 276006

葶藶子是十字花科植物播娘蒿Descurainia sophia（L.）Webb.ex Prantl.（習稱南葶藶子或甜葶藶）或獨行菜Lepidium apetalumWilld.（習稱北葶藶子或苦葶藶）的干燥成熟種子[1]，最早收載于《神農本草經》，列為下品，是常用中藥材。其味辛，性寒，具有瀉肺平喘、利水消腫之功效，臨床常用于治療痰涎郁結、咳嗽氣喘、水腫、腹脹、排尿不良、心力衰竭等[2]。本文對近年來葶藶子的相關文獻報道進行系統的檢索和梳理，分別從化學成分及藥理作用方面對其研究進展進行綜述，以期為其后續深入研究及應用提供參考。

1 化學成分

近年來，國內外學者對葶藶子的化學成分進行了大量研究。截至2014 年，已從葶藶子中分離得到85 種化學成分[3?4]，其中對南葶藶子化學成分的研究遠多于北葶藶子。2014 年以來，對北葶藶子化學成分的研究逐漸增多，從葶藶子中分離得到硫苷類和異硫氰酸類（化合物1～6）、黃酮類（化合物7～42）、木脂素類（化合物43～51）、核苷類（化合物52～64）、有機酸類（化合物65～87）、酰胺類（化合物88～90）及其他類（化合物91～110）化學成分（表1），其中包括25個新化合物，結構見圖1～5。

圖1 2014年后葶藶子中發現的新硫苷類化合物結構

表1 葶藶子中的化學成分（2014年至今分離所得）

續表1

續表1

1.1 硫苷類和異硫氰酸類

硫代葡萄糖苷（glucosinolates，GLs），簡稱硫苷，是十字花科植物中一類重要的含氮、硫元素的植物次生代謝產物，其在受到外界刺激時可降解產生異硫氰酸酯類（iso thiocyana tes，ITCs）、腈類（nitriles）及硫氰酸酯類（thio cyanates，TCs）等多種有生理活性的代謝產物[18]。研究表明，ITCs 在十字花科植物抗腫瘤中發揮著關鍵作用[19]。2016 年，Feng等[6]首次從南葶藶子中分離得到3個新的硫苷類化合物蘿卜硫苷B～D，同時分離出蘿卜硫苷。目前，葶藶子中共分離出25 個硫苷類和異硫氰酸類化合物[5,9]。

1.2 黃酮類

圖2 2014年后葶藶子中發現的新黃酮類化合物結構

近年來研究表明，黃酮類化合物是葶藶子所含主要化學成分之一。2015 年，Han 等[13]從北葶藶子中分離出7 個新的稀有芥子酰化黃酮苷：荊芥苷A1、荊芥苷B8、荊芥苷B9、荊芥苷B10、荊芥苷B11、荊芥苷B12和荊芥苷C1；2017 年，Wang 等[12]從北葶藶子中分離出多種黃酮類化合物，其中包括荊芥苷D及1?硫代?β?D?吡喃葡萄糖基?(1→1)?1?硫代?α?D?吡喃葡萄糖苷2 個新化合物。截至目前，已從葶藶子中分離出60 個黃酮類化合物[7?11,20]，其中《中華人民共和國藥典》2020年版以槲皮素?3?O?β?D?葡萄糖?7?O?5?D?龍膽雙糖苷的含量來評價和控制南葶藶子的質量。

1.3 木脂素類

2017 年，Wang 等[12]從北葶藶子中分離出落葉松樹脂4′?O?β?D?吡喃葡萄糖苷；2018 年，李孟等[14]在北葶藶子水提物中分離出9 個木脂素類化合物，其中有2個新化合物，分別命名為北葶新木脂素A、北葶新木脂素B。

1.4 核苷類

2017 年，Wang 等[12]從北葶藶子中分離出胸腺嘧啶核苷及鳥嘌呤核苷；2018 年，Li 等[15]從北葶藶子中分離出1 個具有雌激素樣作用的天然尿苷衍生物lepidiumuridine A；同年，Li等[16]又從北葶藶子中分離出10個尿苷衍生物（lepidiumuridine B～K），其中有9個為首次報道的化合物（lepidiumuridine B～J）。

1.5 有機酸類

圖3 2014年后葶藶子中發現的新核苷類化合物結構

圖4 2014年后葶藶子中發現的新酰胺類化合物結構

研究發現，葶藶子中含有多種有機酸類成分，迄今為止，已從葶藶子中分離出23 個有機酸類成分[7?10]。

1.6 其他類

此外，葶藶子中還包含強心苷類、脂肪油類、內酯、酰胺、微量元素、多糖類[21]及氨基酸[22]等多種成分[17]。

2 藥理作用

現代研究表明，葶藶子具有多種藥理作用，包括改善心血管功能、抗腫瘤、止咳、祛痰、平喘、利尿、改善急性肺損傷和代謝紊亂、雌激素樣作用等。

圖5 2014年后葶藶子中發現的新木脂素類化合物結構

2.1 改善心血管功能

2.1.1 強心 葶藶子的強心作用研究開展較早。早在20 世紀60 年代，劉世芳[23]已初步證實葶藶子具有強心作用。國外有研究報道，葶藶子正性肌力作用的發揮是由于葶藶子具有洋地黃樣的強心作用[24]。張國順等[25]采用阿霉素復制大鼠心衰模型研究發現，葶藶子的水部位是其發揮抗心衰作用的主要有效部位，其抗心衰作用的發揮與改善物質代謝紊亂、氧化應激失衡及抑制神經內分泌系統過度激活密切相關。此外，劉妍等[26]采用網絡藥理學方法研究發現，黃芪?葶藶子藥對可通過多靶點、多信號途徑治療慢性心衰。

2.1.2 保護心肌細胞，抑制心室重構 馮衛生等[27]報道，南葶藶子水提物中的黃酮苷類成分可有效改善細胞的氧化應激程度，抑制細胞凋亡的發生，從而有效緩解由對多柔比星（Dox）或過氧化氫（H2O2）所引發的大鼠心肌細胞H9c2 損傷。陳小蘭等[28]研究發現，南葶藶子保護心肌的作用可能與p38蛋白?細胞外調節蛋白激酶1/2（p38?ERK1/2）信號通路有關。楊明等[29]報道，南葶藶子水提液可以通過抑制細胞凋亡來改善心衰大鼠的心室重構，其作用機制可能與激活磷脂酰肌醇3?激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號通路相關。有研究報道，北葶藶子中的苯乙酰胺（PA）可有效改善自發性高血壓大鼠的心肌損傷，其中以高劑量PA 的效果最佳，其作用機制可能是PA 能改善腎素?血管緊張素?醛固酮系統（RAAS）[直接腎素（REN）、血管緊張素轉換酶（ACE）]、炎癥[內皮縮血管肽?1（ET?1）、白細胞介素?1β（IL?1β）]和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑[磷酸化的ERK（p?ERK）/ERK、磷酸化的c?Jun 氨基末端激酶/c?Jun氨基末端激酶（p?JNK/JNK）]，同時高劑量PA 可以更好地改善氧化應激[超氧化物歧化酶（SOD）、非吞噬細胞氧化酶1（NOX1）]和轉化生長因子?β（TGF?β）途徑（Smad3）[30]。王詠等[31]利用結扎左前降支方法制備心肌梗死后心衰小鼠模型，研究發現，紅花?葶藶子藥對通過調節成纖維細胞miRNA?22/TGF?β1信號通路抑制該模型小鼠的心肌纖維化。王小蘭等[32]報道，南葶藶子可通過上調水通道蛋白1（AQP1）的表達，改善甲狀腺分泌，從而改善由野百合堿誘導的慢性肺源性心臟病。

2.1.3 治療肺動脈高壓 多項研究表明，葶藶子對肺動脈高壓有顯著的治療作用，其物質基礎可能是葶藶子中的黃白糖介苷（helveticoside）[33?34]。

2.2 抗腫瘤

研究顯示，南葶藶子對人低分化胃癌、人乳腺癌、前列腺癌、人肝癌、人鼻咽癌和人宮頸癌細胞都顯示出抑制作用[35]，而北葶藶子則對胃癌、結腸癌及肝癌有良好的抗癌活性[36]。馬梅芳等[37]發現，葶藶子能有效抑制S180肉瘤，且與環磷酰胺合用時可以發揮減毒增效作用。桂家輝[38]報道，南葶藶子的乙酸乙酯浸膏可以有效抑制人非小細胞肺癌H1975細胞增殖，誘導細胞凋亡，這可能與下調癌細胞Akt、淋巴細胞瘤?2（Bcl?2）表達水平，上調Bcl?2相關蛋白X（Bax）/Bcl?2 有關；南葶藶子中活性化合物芥子酸、GJH2?51?1 和GJH2?52?1 對人非小細胞肺癌細胞H1975、人鼻咽癌細胞CNE?2Z、人乳腺癌細胞MDA?MB?231 及胃癌細胞SGC?7901 都發揮出較強的抗腫瘤作用。南葶藶子和前胡根的乙醇提取物BP10A 具有抗結直腸癌的作用，且沒有不良反應[39]。

2.3 止咳、祛痰、平喘

中醫理論認為，葶藶子可有效瀉肺平喘，用于痰涎壅滯、咳喘痰多、喘息不得臥等證，其所含芥子苷是發揮止咳功效的主要有效成分。有報道稱，南葶藶子中的總黃酮成分通過降低氣道平滑肌細胞的增殖水平、抑制哮喘氣道重塑發揮治療哮喘的作用[40]。楊云等[41]報道，葶藶子發揮止咳、祛痰、平喘功效的有效部位是20%乙醇組分、脂肪油組分及水部位組分。張桐茂等[42]研究發現，南葶藶子中的指標成分槲皮素?3?O?β?D?葡萄糖基?7?O?β?D?龍膽雙糖苷能顯著改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型大鼠的生存狀態及體質量，通過平衡外周血中輔助性T 細胞17（Th17）和調節性T 細胞（Treg）的比例，抑制肺組織細胞凋亡，這可能是南葶藶子止咳、平喘、化痰功效的物質基礎與作用機制。

2.4 利尿

中醫理論認為，葶藶子有利水消腫之功效，適用于水腫、懸飲及小便不利等證。張曉丹等[43]報道，葶藶子通過抑制腎小管對Na+、Cl-及水的重吸收來發揮利尿作用。殷丹[44]報道，獨行菜全草和種子的不同提取液均有利尿作用，且獨行菜全草的利尿效果較好。曾夢楠等[45]報道，葶藶子發揮利尿作用的主要有效部位是水部位組分，其通過升高血清中K+濃度、降低血清Na+濃度、抑制腎臟AQP1 的表達來發揮利尿作用。

2.5 其他藥理作用

張朝暉等[46]報道，葶藶子通過提高AQP5的含量或活性來發揮改善急性肺損傷的功效。周寧等[47]研究發現，葶藶子可以顯著改善腎陰虛水腫模型大鼠的多項代謝紊亂，同時緩解由代謝紊亂所導致的腎毒素蓄積、免疫功能降低，以及煩躁、易受驚嚇、少食、體質量降低等腎陰虛癥狀。韓杜菀等[48]發現，葶藶子通過促進雌激素受體β（ERβ）mRNA 的表達發揮雌激素樣作用。

另外，葶藶子還具有調血脂、抗菌等藥理作用，對中樞神經系統也有一定的影響，具有抗抑郁、促進記憶等功效[49]。

3 結語

葶藶子作為一種重要的傳統中藥，具有瀉肺平喘、利水消腫等功效，臨床上常用于治療咳嗽氣喘等呼吸道疾病、心力衰竭及腦血管疾病等。現代研究表明，葶藶子的主要化學成分包括硫苷類和異硫氰酸類、黃酮類、苯丙素類等，其提取物在改善心血管功能、止咳、祛痰、平喘、利尿等方面具有良好的藥理活性。但關于葶藶子的研究仍有不足，主要體現在以下幾個方面：1）目前南葶藶子仍為葶藶子的研究主流，對北葶藶子需要更多、更深入的針對性研究，從而形成更合理、完善的葶藶子研究體系。2）關于葶藶子的毒性研究目前僅有關于其強心苷成分毒性的報道，而關于葶藶子產生的過敏性休克等不良反應的相關研究尚有欠缺，其具體發生機制尚不明確。3）葶藶子化學成分復雜，但對于葶藶子主要化學成分的活性研究少有報道，對其化學成分的構效關系也缺乏研究，使得葶藶子的開發利用缺乏有力的支持。因此，現代葶藶子研究應從不同品種葶藶子的化學成分、藥理活性、安全性等多方面開展，闡述葶藶子藥效基礎及作用機制，進而為指導葶藶子臨床安全用藥及進一步開發利用葶藶子提供參考。