宮腔粘連分離術后應用交聯透明質酸鈉凝膠聯合阿司匹林的療效分析

桑田，翟超，李光璨，張曉軒，裴景亮，任春娥

(濰坊醫學院臨床醫學院 濰坊醫學院附屬生殖醫院，濰坊 261042)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)主要由子宮內膜基底層受損發展而來[1]，宮腔內子宮內膜組織無法行使正常的修復功能，被大量纖維化組織取代，宮腔被不同性質的粘連帶占據，致使局部甚至完全閉塞。該疾病的典型臨床表現有腹部不適、月經量改變、不孕甚至復發性流產等。目前認為，IUA的病因主要為宮腔內有創操作引起的子宮內膜損傷，此外，感染及結核也是相關病因[2-3]。宮腔粘連分離術(transcervical resection of adhesion，TCRA)是當下臨床上首選的手術處理措施，但有研究發現TCRA術后復發率為3.1%～23.5%，重度IUA的復發率可達60%以上[4]，因此，在術后如何采取輔助措施預防復發、促進子宮內膜修復恢復其正常功能，進而改善患者生活質量成為了當下IUA治療的重點所在。激素治療是目前應用最為廣泛的術后輔助治療方式，雌激素已被證實可以有效促進內膜的生長及創面修復，降低IUA復發率[5]。國內外學者也對其他治療方案展開積極探索及應用，均取得一定成效。有研究發現凝膠類材料可以降低炎性因子表達水平，抑制纖維細胞聚集，為子宮內膜提供良好的修復環境，同時還可以在短期發揮物理屏障作用，防止宮腔再粘連[6-7]。近年來也有文獻報道將阿司匹林應用于IUA的治療，由于IUA患者內膜血供失常、生長緩慢，應用阿司匹林可以有效改善內膜血流指數，促進子宮內膜生長[8-9]。目前，關于聯合用藥預防IUA復發的研究較少。本研究通過觀察TCRA術后宮腔注射交聯透明質酸鈉凝膠加用口服阿司匹林的療效，探討其應用價值，旨在為IUA的治療提供可靠依據。

資料與方法

一、研究對象

選取2021年2月至2021年9月在濰坊醫學院生殖醫院就診的中、重度IUA患者作為研究對象。本研究采用2015年中國宮腔粘連診斷分級評分標準[10]作為IUA診斷標準：0～8分為輕度IUA；9～18分為中度IUA；19～28分為重度IUA。

納入標準：中、重度IUA患者，同意相應治療方案，依從性好，能夠按時隨訪；卵巢功能正常，性激素檢查無異常；年齡20～45歲。

排除標準：患有嚴重心腦血管疾病；肝、腎、肺功能及凝血功能異常；有藥物使用禁忌癥，包括應用藥物過敏史、血栓史、激素依賴性腫瘤等；既往診療過程中發現伴有除IUA外的其他子宮病變如子宮肌瘤、子宮內膜息肉等；既往診療過程中發現伴有生殖道畸形的情況，如始基子宮、縱隔子宮、雙子宮等；患者本人存在意識或精神障礙等疾病。

本研究開展前已通過醫院倫理委員會審查，所有參與者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.病例招募及分組：由于本研究所采用的聯合治療方案較少見，因此，以既往臨床經驗為依據，為保證顯著性檢驗可靠性，在置信水準α為0.05、檢驗效能為0.8的情況下，每組樣本量最低為33例，總樣本量66例。考慮到研究周期、本院日常就診例數及研究過程中可能存在樣本丟失情況，計劃樣本量為每組35例，總樣本量70例。

將符合標準的中、重度IUA患者分別以就診順序作為編號通過隨機數字生成軟件1∶1匹配入組，分為對照組(TCRA術后宮腔注入交聯透明質酸鈉凝膠，后續給予雌孕激素治療1個周期)和研究組(TCRA術后宮腔注入交聯透明質酸鈉凝膠，后續給予雌孕激素及口服阿司匹林治療1個周期)。

治療過程中對照組失訪2例(均為重度)，研究組失訪1例(中度)。最終本研究共納入67例中、重度患者，對照組33例、研究組34例。

2.TCRA治療：參與研究的患者檢查前1周禁止性生活，并于月經干凈后3～5 d來院行TCRA治療，存在閉經情況的患者確定排除妊娠可能后可以隨時進行檢查及治療。在宮腔鏡下應用機械分離方式分離粘連組織，手術過程中盡可能避免損傷正常子宮內膜組織。手術成功標準：盡可能分離所有粘連組織，存在宮角粘連情況者應細致分離該處粘連帶，減少對輸卵管的負面影響，暴露兩側輸卵管開口，直至鏡下可見大致宮腔形態。對照組與研究組均于TCRA術后給予口服抗生素治療預防感染。

3.術后輔助治療：對照組與研究組患者均于手術完成后由術者向患者宮腔緩慢注射3 ml交聯透明質酸鈉凝膠(常州百瑞吉生物醫藥)。兩組患者均于TCRA術后第1天開始接受雌孕激素治療，21 d為一個治療周期，口服戊酸雌二醇片(拜耳，德國)3 mg/次，2次/d，最后7 d加用口服黃體酮軟膠囊(法杏，法國)200 mg/次，1次/d。研究組患者在對照組治療方案基礎上于陰道流血停止后開始給予口服阿司匹林腸溶片(石家莊康力藥業)75 mg/次，1次/d，直至下次月經來潮。

4.觀察指標：(1)受試患者均于TCRA術后次月經凈后3～5 d返院復查宮腔鏡，評估手術后宮腔粘連恢復情況。(2)受試患者于手術當日及次月復查宮腔鏡前接受經陰道B型超聲檢查，測量并記錄子宮內膜厚度。(3)隨訪2個月經周期后患者月經改善情況。(4)隨訪并記錄對照組與研究組治療期間腹痛、發熱、不規則陰道流血及子宮穿孔發生情況，評估兩種不同治療方法的安全性。

5.療效評價標準[11-12]：(1)宮腔形態：分為治愈(宮腔基本恢復正常形態，宮腔鏡下未發現明顯粘連帶，內膜平滑光整，厚度適中，無異常纖維組織增生，兩側輸卵管開口均清晰可見)、顯效(宮腔形態較術前有明顯改善，但尚未完全恢復至正常，粘連帶較前縮小50%以上，可見單側或雙側輸卵管開口)和無效(宮腔粘連情況與術前相比較無明顯改善甚至加重)。(2)月經狀況：分為治愈(月經減少者經量恢復至既往正常水平，閉經者月經來潮，有正常月經周期且月經量無異常)；顯效(月經減少者經量與治療前相比較有所增多，但尚未恢復至既往未患病水平，閉經者治療后月經來潮，但經量未達正常水平)和無效(月經減少者治療后經量較前無明顯增多甚至較前減少，閉經患者月經未來潮，仍存在持續性閉經癥狀)。

其中，治愈及顯效均判斷為有效。

三、統計學方法

結 果

一、兩組患者基本資料

整個研究共招募中、重度IUA患者70例，對照組和治療組各35例。治療過程中對照組失訪2例(均為重度)，研究組失訪1例(中度)。最終67例中、重度患者納入分析，對照組33例、研究組34例。

兩組患者間年齡、體質量指數(BMI)、孕次、既往所行宮腔操作次數及患病時長均無統計學差異(P>0.05)；兩組患者間術前IUA評分及粘連程度比較亦無統計學差異(P>0.05)(表1)。

為此，醫院對未采用信息系統的業務進行信息化建設，共新增業務系統10余套，包括心電系統、病理系統、消毒供應系統等。為了減輕相關接口改造難度，節省改造時間，醫院統一了接口標準，制定了詳細的接口規范，統一發放給各軟件系統接口開發人員，各系統可同時進行接口改造工作，改造完成后，對各接口標準驗證方法進行統一驗證。

表1 兩組患者基本資料比較[(-±s)，n(%)]

二、兩組患者治療后IUA改善及宮腔深度變化

兩組患者經手術及一個周期藥物治療后次月經凈后3～5 d返院行宮腔鏡檢查IUA治療效果：對照組患者IUA治愈14例(42.4%)、顯效14例(42.4%)，治療總有效28例(84.8%)；研究組患者IUA治愈23例(67.6%)、顯效9例(26.5%)，治療總有效32例(94.1%)；研究組治愈率顯著高于對照組(P<0.05)，但兩組間治療總有效率比較無統計學差異(P>0.05)(表2)。

兩組間術前宮腔深度比較無統計學差異(P>0.05)。經過相應治療后兩組患者宮腔深度均較治療前顯著改善(P<0.01)，且研究組治療后宮腔深度顯著大于對照組治療后(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療后宮腔鏡檢結果比較[(-±s)，n(%)]

三、兩組患者治療后月經改善及經期天數變化

經過相應治療，2個月經周期后隨訪患者月經改善情況：對照組患者治愈13例(39.4%)、顯效16例(48.5%)，總有效29例(87.9%)；研究組患者治愈22例(64.7%)、顯效10例(29.4%)，總有效32例(94.1%)；研究組治愈率顯著高于對照組(P<0.05)，但兩組間治療總有效率比較無統計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療后月經改善情況[n(%)]

排除術前存在閉經情況的研究組2例患者后比較兩組患者治療前后的經期天數變化情況。結果顯示，兩組患者間治療前經期天數比較無統計學差異(P>0.05)，治療后經期天數均較治療前顯著延長(P<0.01)，且研究組患者治療后經期天數長于對照組治療后(P<0.01)(表4)。

四、兩組患者子宮內膜厚度變化情況

兩組患者均在手術當日(術前，經凈后3～5 d)和復查宮腔鏡當日(術后，次月經凈后3～5 d宮腔鏡檢查前)接受B超檢查。結果表明，兩組患者間治療前子宮內膜厚度比較無統計學差異(P>0.05)，治療后子宮內膜均較治療前顯著增厚(P<0.01)，且研究組患者治療后內膜厚度顯著高于對照組治療后(P<0.05)(表5)。

表4 兩組患者治療前后經期變化情況(-±s)

表5 兩組患者治療前后子宮內膜厚度變化情況(-±s)

五、兩組患者不良反應發生情況

經宮腔粘連分離手術及藥物治療后，對照組患者腹痛1例、陰道不規則流血1例，研究組患者發熱1例、陰道不規則流血1例；治療期間不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。

討 論

TCRA是當下臨床上首選的手術治療方式[17]，旨在去除異常纖維化組織，恢復宮腔正常的解剖結構，改善患者的臨床癥狀。但由于手術操作只能恢復宮腔形態，很難修復異常的子宮內膜功能，且因出血及內膜損傷有導致宮腔再粘連的可能，術后復發率較高[18]。因此，如何在恢復宮腔正常解剖結構的基礎上進一步改善子宮內膜功能，是該疾病治療的重點問題。

目前臨床上多于TCRA術后加用激素治療、放置宮內凝膠、球囊擴張術等輔助治療措施以期降低粘連復發率。國內學者認為術后給予激素治療是一種高推薦級別的輔助治療措施[10]，適當劑量的外源性雌激素可降低雌激素受體的表達，使子宮內膜產生足夠的反應，促進血管再生，在一定程度上恢復子宮內膜的血流灌注，修復內膜腺體及間質，重建正常的子宮內膜層，可以高效防止術后再粘連情況的發生[15，19]。透明質酸鈉凝膠作為一種生物膠類材料，具有抑制過度炎癥反應、保護創面、防止組織損傷處異常修復的作用。多組研究結果表明，術后注入透明質酸鈉凝膠能改善宮腔內環境，有效降低IUA的復發率[20-21]，且凝膠因其良好的穩定性及生物降解特性，可以作為宮內控釋給藥系統的載體，搭配其他藥物共同作用于子宮內膜，加速修復過程，更加高效地抑制術后組織纖維化的進展，防止再粘連的發生[22]。當下國內外學者對于術后放置球囊的普適性，觀點尚未達成一致。盡管球囊擴張術在預防術后粘連方面有一定積極作用，但大部分球囊形態并不完全適宜宮腔，且若球囊壓力掌握不當，反而會對支撐處的子宮內膜產生壓迫作用，致使局部內膜缺血甚至壞死，無法完成正常的修復過程[10]。

阿司匹林是一類非甾體抗炎藥，可以通過減少前列腺素的生成減弱炎癥反應，還可以通過抑制血小板血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成抑制血小板活性，從而改善血液循環，被廣泛應用于頭痛、機體炎癥反應、心血管疾病的治療。既往也有研究認為阿司匹林具有抑制組織纖維化的作用，被應用于心肌纖維化、肝纖維化的防治[23-24]。近年來阿司匹林作為一種改善血液循環藥物進入了IUA治療的領域，Chi等[25]研究發現，TCRA術后應用經皮雌激素凝膠聯合口服阿司匹林治療抑制了子宮內膜中包括轉化生長因子β(TGF-β)、結締組織生長因子(CTGF)在內的一系列纖維化標記物的表達；同時，聯合用藥組的子宮內膜容受性標記物(整合素、層粘連蛋白)表達水平較單一應用雌激素組更高。Zhang等[26]研究也證實，阿司匹林可以通過抑制TGF-β1/Smads通路抑制內膜纖維化，改善子宮內膜容受性。

本研究通過觀察TCRA術后宮腔注射交聯透明質酸鈉凝膠聯合口服阿司匹林治療的臨床效果，評估其應用價值。研究結果分析顯示，在宮腔形態改善方面，是否聯合應用阿司匹林對于IUA治療的總有效率無明顯影響，但應用阿司匹林對于提高治愈率以及恢復宮腔深度均有明顯效果。在月經改善方面，本研究得出的結論與IUA改善方面一致：雖然是否聯合應用阿司匹林對于IUA術后月經改善的總有效率無明顯影響，但是應用阿司匹林對于患者月經的恢復有著值得肯定的價值，且研究組(聯合阿司匹林)患者術后經期的恢復情況也較對照組(未聯合阿司匹林)更好。

我們的研究結果表明TCRA術后宮腔內注射交聯透明質酸鈉凝膠聯合口服阿司匹林的方案對于IUA的治療有著值得肯定的價值。同時，本研究發現TCRA術后加用阿司匹林對于IUA患者治療后子宮內膜厚度的增長也有一定積極作用。恢復宮腔形態對于患者的預后至關重要，子宮內膜的修復在治療過程中也同樣起到關鍵作用。恢復子宮內膜的正常生理功能有助于長期維持健康的宮腔內環境，有效防止再粘連的形成，同時也可以恢復患者的生育能力，滿足其生育需求。阿司匹林在子宮內膜修復過程中發揮作用可能主要與其促進子宮內膜微血管形成、改善局部血液循環，抑制組織纖維化的功能有關[27]。既往有學者認為應用阿司匹林會增加術后出血的風險；本研究發現，在不合并凝血功能異常或其他血液系統疾病的狀態下，34例研究組患者僅有1例(2.9%)出現陰道不規則流血的情況，其發生率與對照組相比無明顯差異，其他不良反應發生率也與對照組相當。結合近期文獻針對阿司匹林安全性研究的結果[28]，提示TCRA術后應用阿司匹林是比較安全的。

但本研究僅為一項初期研究，樣本量較少，研究結果中是否應用阿司匹林治療對患者治療有效率無明顯影響或許與此有關。且由于門診手術長期隨訪較為困難，短期的子宮內膜厚度變化及月經改善情況也不能全面客觀的說明臨床問題，需要進一步增加研究樣本量，對病例進行長期觀察隨訪。而對于阿司匹林改善子宮內膜血液循環、抑制組織纖維化的具體作用機制，需要在后續實驗中增加B超對患者子宮內膜血流的評估及纖維化相關標志物的檢查來進一步證實。

綜上所述，本研究初步表明，TCRA術后應用交聯透明質酸鈉凝膠聯合口服阿司匹林治療在改善宮腔形態、恢復月經量、修復子宮內膜功能方面均有一定的效果，進而預防再粘連的發生。初步研究結果為后續的臨床應用提供了一定依據。且其治療手段簡單易行，不增加患者返院次數，不影響術后日常生活，相信經過進一步的研究后值得臨床應用推廣。