維生素D及其受體在非瘢痕性脫發中的作用

劉 維，梁家芬，熊述清

（廣東省中醫院皮膚科，廣東 廣州 510120）

維生素D是一組脂溶性類固醇衍生物，是調節鈣磷代謝的重要因素。它主要由人體皮膚經紫外線照射后在表皮角質形成細胞中合成，少部分來自飲食和補充品攝入［1］。維生素D在體內的主要活性和儲存形式為1，25-二羥維生素D3（1，25-（OH）2D3），通過結合維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）發揮生物學效應，參與骨代謝、細胞分化、調節免疫等多種作用［2］。皮膚被稱為維生素D和鈣的靶器官之一［3］。VDR為核內大分子受體，廣泛分布于體內各組織細胞中，在毛囊組織中高度表達。維生素D及其受體是影響角質形成細胞增殖和分化以及調節毛囊周期的重要因素，與包括脫發在內的多種疾病的發病機制有關［4，5］。

1 維生素D與斑禿

許多研究表明，斑禿（alopecia areata，AA）患者的血清維生素D水平明顯低于健康對照組［6-13］。一項對斑禿、全禿和普禿兒童的調查顯示，55.2%兒童的25羥基維生素D水平未達標，其中33.3%維生素D不足，21.9%維生素D缺乏，血清維生素D水平與斑禿嚴重程度（SALT評分）呈正相關［14］。有研究者認為，盡管斑禿存在其他的發病因素，但維生素D缺乏會加重其嚴重程度，因此補充維生素D對治療小兒斑禿有益［15］。Liu Yi等［16］在回顧性的文獻研究中，分析了一千多例斑禿患者和對照組的數據，結果顯示斑禿患者血清25-（OH）D水平明顯降低，出現維生素D缺乏，而不是鈣缺乏，因此進行維生素D缺乏篩查和補充維生素D可能對斑禿具有治療價值。以上研究表明，維生素D可能參與AA的發病機制中，其作用的途徑可能有以下幾個方面：① 通過減少干擾素（IFN）-γ的產生來維持毛囊的免疫赦免機制；② 通過調節自身反應性T細胞和肥大細胞或下調趨化因子配體（CXCL）-10和細胞間Toll樣受體（TLRs）來減弱或阻止驅動AA的自身免疫反應；③ 通過下調自然殺傷組（NKG）2D和趨化因子受體（CXCR）3活性配體的表達來防止CD8+NKG2D+細胞毒性T細胞活化和轉運；④ 抑制JAK/STAT通路，阻斷AA發病機制中的關鍵細胞因子（如IFN-γ、白細胞介素（IL）-15）的影響；⑤ 通過增強調節性T細胞（Tregs）的抑制功能來控制過度活躍的T細胞；⑥ 通過增加細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）和程序性細胞死亡蛋白（PD-1）的表達來使效應T細胞失活，防止AA的自身免疫反應；⑦ 通過減弱AA中氧化應激（OS）產生的活性氧（ROS）以促進頭發生長周期的恢復［17］。

2 維生素D與雄激素性禿發

Rasheed等［18］評估了80名年齡在（18～45）歲之間的慢性休止期脫發（chronic telogen effluvium，CTE） 或 女 性 型 脫 發（female pattern hair loss，FPHL）患者以及40名同年齡段無脫發女性的維生素D水平，結果顯示CTE和FPHL患者的血清維生素D2水平顯著低于對照組，且隨著疾病嚴重程度的增加而降低，提示CTE和FPHL的女性患者維生素D2水平低與脫發相關，篩查并在缺乏時補充可能對治療有益。Sanke等［19］研究表明維生素D缺乏與雄激素性禿發（androgenetic alopecia，AGA）的嚴重程度有顯著的正相關性，認為維生素D可能在AGA的過早發病中發揮作用。一項關于AGA基因表達的研究表明，細胞色素P450家庭（Cytoohrome P450，CYP）27B1在AGA患者中較低表達支持了維生素D代謝變化導致脫發的觀點［20］。近期的相關文獻回顧中也發現，血清維生素D可能參與了AGA的發病和嚴重程度，局部使用維生素D衍生物（如鈣泊三醇）可作為促進頭發再生和防止毛囊微小化的治療選擇［21］。

3 維生素D受體

VDR表達于毛乳頭細胞和毛囊表皮細胞［22］。蔡澤明等［23］通過熒光定量PCR及免疫組化法檢測VDR在24例斑片型斑禿患者及12例正常人頭皮毛囊中的表達情況，結果發現斑禿患者毛囊VDR蛋白及mRNA水平顯著低于正常人，但不同發病年齡、脫發面積、病程斑禿患者VDR表達水平差異無顯著性。Fawzi等［24］通過檢測發現AA、AGA患者血清和頭皮組織中的VDR水平比健康對照組低下，且各組的血清和組織VDR呈正相關；女性AA患者的組織中VDR水平明顯低于男性，而女性AGA患者的血清和組織VDR水平明顯高于男性。有研究表明VDR通路對于毛囊發育的完整性起著關鍵作用［25］。VDR的作用在毛囊隆突部的干細胞巢中至關重要，VDR功能的缺乏會導致干細胞巢的自我更新、增殖和分化缺陷，從而影響毛發生長周期，目前VDR的配體和下游靶基因尚未確定［26］。VDR缺乏很可能通過影響Hh或Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）信號通路抑制毛囊和表皮細胞的增殖和分化，導致毛發較易進入退行期［22，27，28］。

4 實驗研究

母體缺乏維生素D和低鈣飲食會導致鈣結合蛋白-D9k（calbindin-D9k）基因敲除幼崽出生后的短暫性非瘢痕性脫發［29］。幼崽在前13天表現正常，之后毛發逐漸朝頭尾方向脫落，持續（20～23）天，28天自行恢復；組織學顯示，脫發期間營養不良的毛囊明顯增加，毛干消失，細胞凋亡增加，表皮增生。研究還發現，VDR敲除小鼠中毛囊干細胞減少，使用VDR能促進毛囊干細胞再生毛囊；同時VDR調節著毛囊干細胞中Wnt信號通路效應器的活動，VDR缺少會損傷毛囊干細胞中的Wnt信號通路，導致毛囊干細胞增殖與分化異常，進而引起脫發［4，30］。

5 結語

越來越多的研究表明維生素D及其受體在維持毛囊正常周期和毛發生長中發揮了重要作用。維生素D及受體缺乏可干擾各種信號轉導通路正常進行，影響毛囊干細胞增殖與分化，從而導致脫發疾病的發生，但確切的作用機制尚未完全明了。明確維生素D及其受體的功能及其調控機制有助于對非瘢痕性脫發病的深入了解，為今后的治療提供新的思路和研究方向，也為是否可以通過補充和應用維生素D及上調其受體表達來促進毛發再生，治療脫發疾病提供理論依據。