精確診斷評(píng)估肝纖維化

戴鍇　朱紀(jì)玲

肝纖維化是臨床上各類病因引起的慢性肝病進(jìn)行性發(fā)展的共同的重要病理過程，在未得到正規(guī)治療的情況下，可逐漸發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。由于輕中度肝纖維化常無明顯特異性癥狀，僅有疲倦乏力、肝區(qū)不適、食欲不振和大便異常等，病情容易被忽略或者誤診。隨著纖維化程度的加重，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚、鞏膜及小便的黃染，皮膚、黏膜、齒齦部位的出血等。病情進(jìn)展到肝硬化階段，患者可出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥，逐漸喪失生活自理能力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，威脅患者的生存壽命。但是，早期肝硬化還有逆轉(zhuǎn)的可能。因此，肝纖維化的早期診斷及干預(yù)治療，對(duì)預(yù)防各類肝病發(fā)展為肝硬化及肝癌具有重要的意義。

精確地診斷及評(píng)估肝纖維化程度，對(duì)于指導(dǎo)慢性肝病患者的治療及預(yù)測(cè)預(yù)后至關(guān)重要。目前，臨床上對(duì)于肝臟的評(píng)估手段主要包括生化檢查、影像學(xué)檢查及肝活檢病理學(xué)檢查。

肝臟的生化檢查評(píng)估

正常的肝臟具有合成、解毒、代謝、分泌膽汁、免疫防御及肝臟再生、造血及調(diào)節(jié)循環(huán)血量的功能。當(dāng)肝臟損傷或發(fā)生肝纖維化時(shí)，我們可以通過生化指標(biāo)的變化來評(píng)估病情的嚴(yán)重程度。

1.反映肝臟合成功能的指標(biāo)有人血白蛋白、前白蛋白、凝血因子（維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）、膽固醇及膽堿酯酶等。白蛋白是由肝細(xì)胞合成的，當(dāng)肝臟功能受損時(shí)，人血白蛋白水平明顯降低。由于白蛋白循環(huán)半衰期為3周，一旦白蛋白減少即表明肝病持續(xù)時(shí)間超過了3周。凝血因子是反映肝臟合成功能受損的早期指標(biāo)。常用的反映凝血因子異常的指標(biāo)主要有凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度、凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和部分凝血酶原時(shí)間測(cè)定等。嚴(yán)重性的肝病持續(xù)24小時(shí)內(nèi)就可以觀察到凝血酶原時(shí)間的延長(zhǎng)。因此，白蛋白正常時(shí)，凝血因子指標(biāo)可能提前出現(xiàn)降低。

2.反映肝細(xì)胞損傷程度的指標(biāo)有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽紅素水平，以及評(píng)估膽汁淤積的血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶。當(dāng)肝臟處于炎癥損傷期，上述指標(biāo)可以顯著升高。同時(shí)，這些指標(biāo)也可以從側(cè)面判斷導(dǎo)致肝損傷的病因、病情發(fā)展及治療效果。

3.在肝纖維化形成的病理過程中，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)（主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ）含量明顯增加且在基底膜和內(nèi)膜下沉積;同時(shí)，受組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1/2）的負(fù)調(diào)控抑制了基質(zhì)降解。因此，增多的細(xì)胞外基質(zhì)不能發(fā)生降解，也成為肝纖維化發(fā)展的主要因素。在臨床上，血清中細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等，均可反映肝纖維化的發(fā)生情況。這就是臨床醫(yī)生常開具的“肝纖四項(xiàng)”檢查，當(dāng)四項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)升高時(shí)，則提示存在肝纖維化可能，另需要結(jié)合其他檢查綜合分析判斷。這些指標(biāo)也常用來評(píng)估患者肝纖維化的病情發(fā)展、治療效果以及炎癥活動(dòng)情況。

4.其他指標(biāo)。目前臨床上還探索了一些評(píng)分系統(tǒng)或計(jì)算公式，來評(píng)估不同病因的肝纖維化程度及炎癥分級(jí)。但評(píng)估的準(zhǔn)確度尚需要驗(yàn)證，未被廣泛應(yīng)用于肝纖維化的臨床診斷。

影像學(xué)檢查

目前肝纖維化主要的影像學(xué)檢查包括腹部彩超檢查、肝臟硬度值測(cè)定、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）。這些影像學(xué)檢查可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化的發(fā)生進(jìn)展、了解有無肝硬化以及發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒定其性質(zhì)。

1.腹部彩超檢查。超聲檢查具有無創(chuàng)、價(jià)廉、實(shí)時(shí)顯像的優(yōu)勢(shì)，便于反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。超聲可以觀察肝臟及脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲，并能測(cè)定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈的內(nèi)徑及血流情況，發(fā)現(xiàn)有無腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓;能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對(duì)于監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)早期肝癌至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素的影響。

2.肝臟硬度值測(cè)定。肝臟硬度值測(cè)定包括瞬時(shí)彈性成像（TE）、基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)（ARFI）和磁共振彈性成像（MRE）。其中，ARFI和MRE技術(shù)仍處于臨床研究階段。TE檢查是無創(chuàng)診斷肝纖維化及早期肝硬化最簡(jiǎn)便的方法，已在美國(guó)、歐洲和亞太等地區(qū)與國(guó)家獲得批準(zhǔn)應(yīng)用。但其測(cè)定值容易受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響。病因不同的肝纖維化、肝硬化的診斷臨界值也有所不同。因此，TE結(jié)果需結(jié)合患者病因、ALT及膽紅素水平等指標(biāo)由臨床醫(yī)生綜合分析進(jìn)行判讀。TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可提高診斷的準(zhǔn)確度。

3.CT和MRI。CT與MRI檢查都可以用來評(píng)估肝纖維化，但兩者的影像學(xué)特征均對(duì)肝纖維化診斷的敏感性比較低，對(duì)肝硬化的診斷具有較高的敏感性和特異性。CT及MRI均可以發(fā)現(xiàn)占位性病變，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的CT及MRI檢查則對(duì)肝臟惡性腫瘤的診斷具有極高的靈敏性和特異性。兩者的重要區(qū)別在于MRI無放射性輻射。

肝活檢病理檢查

肝臟活組織檢查（肝活檢）是診斷及量化評(píng)估不同病因?qū)е碌母闻K炎癥壞死及肝纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，有助于確定肝損傷的病因、明確有無肝硬化、判斷預(yù)后，客觀監(jiān)測(cè)治療效果。肝穿刺組織取樣的長(zhǎng)度應(yīng)≥1.6厘米，寬度1.2～1.8毫米，至少含有8～10個(gè)完整的匯管區(qū)，方能反映肝臟全貌。臨床上常在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺操作，以確保穿刺組織的質(zhì)量，及穿刺操作的安全性。

針對(duì)肝穿組織的Laennec纖維化分期計(jì)分系統(tǒng)，將肝纖維化階段分為0～3期，分別命名為無明顯纖維化、極輕微纖維化、輕度纖維化及中度肝纖維化。分期的主要標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)纖維細(xì)間隔的厚度及數(shù)量，和匯管區(qū)纖維化的范圍進(jìn)行界定。當(dāng)病變進(jìn)展至肝硬化階段時(shí)，肝組織病理中可出現(xiàn)明顯的間隔，纖維間隔分隔包繞肝小葉致使小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，假小葉結(jié)構(gòu)形成。當(dāng)導(dǎo)致肝硬化的病因清除或者抑制時(shí)，炎癥消退，部分肝纖維化或肝硬化的病變?cè)诮M織學(xué)上可觀察到一定程度的逆轉(zhuǎn)。

雖然肝活檢對(duì)于肝纖維化的診斷和評(píng)估意義重大，但其穿刺過程具有創(chuàng)傷性，且易引起多種并發(fā)癥，目前無法作為肝纖維化的常規(guī)篩查手段。

綜上所述，對(duì)于肝纖維化患者的診斷及評(píng)估，需要綜合上述的生化檢查、影像學(xué)檢查，必要時(shí)在征得患者同意后行肝活檢病理學(xué)檢查做出判斷。另外，臨床醫(yī)生通過詢問病史以及輔助檢查找到導(dǎo)致肝纖維化的病因，也對(duì)病情的診斷、治療和進(jìn)展具有重要意義。