靶向鞘氨醇激酶1的Jaspine B類似物的合成及抗腫瘤活性研究

王 悅, 耿雙雙, 陳海蛟, 智 英, 牟艷玲，姚慶強,劉 波

(山東第一醫科大學(山東省醫學科學院) 藥學與制藥科學學院, 山東 濟南 250117)

鞘磷脂是細胞膜的重要成分，它可被多種生物酶催化產生神經酰胺(Ceramide, Cer)、鞘氨醇(Sphingosine, Sph)和鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine 1-phosphate, S1P)[1]。其中Cer 和 Sph 作為負調節因子能夠抑制細胞生長和促進細胞凋亡,而S1P則可以促進細胞增殖[2]。鞘氨醇激酶(Sphingosine kinases, SphKs) 作為一種催化酶，它可以通過磷酸化 Sph 產生 S1P 來促進細胞增殖[3]。哺乳動物體內有兩種SphKs，即SphK1和SphK2，它們在結構和功能上存在一定差異[4]。抑制SphK1活性將導致腫瘤細胞中Sph和Cer水平升高，而S1P水平降低，導致細胞生長抑制或凋亡。因此，SphK1的表達和活性與腫瘤細胞增殖密切相關。 一般認為SphK1的主要生物學功能是促進細胞存活和增殖，而SphK2主要與細胞凋亡有關[5]。盡管這一觀點一直存在爭議，但毫無疑問，抑制SphK1活性在癌癥、炎癥等疾病的治療中具有重要地位[6]。

目前，研究人員已經發現并合成了多種SphK1抑制劑，如PF-543、jaspine B、 2-epi-jaspine B等(圖1A)[7]。天然產物一直是藥物和先導化合物的重要來源，而 Jaspine B 是一種從沖繩海綿 Pachastrissa sp和Jaspis sp中分離出來的天然存在的脫水植物鞘氨醇衍生物[8]。我們團隊利用生物等排原理將四氫呋喃環替換為四氫吡咯環，對2-epi-jaspine B進行了結構修飾和活性研究，發現YHR5、YHR7和YHR17(圖1A)對 SphK1具有較強的抑制活性并對腫瘤細胞有理想的抗增殖作用[9]。基于YHR5和YHR7的結構，本文通過改變疏水末端環烷烴的大小來設計、合成CHJ1(圖1B)。通過分析CHJ1、YHR5、YHR7的活性結果來評估 2-epi-jaspine B 衍生物的疏水端對 SphK1 的影響。

圖1 SphK1 抑制劑及 CHJ1的合成路線。 (A) SphK1 抑制劑的結構。……