復發或晚期甲狀腺髓樣癌的靶向治療

李秋梨 田佳禾 郭朱明

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)的神經內分泌腫瘤，可分為遺傳型MTC(hereditary medullary thyroid carcinoma,HMTC)和散發型MTC(sporadic medullary thyroid carcinoma,SMTC)。HMTC包含單純的家族遺傳性MTC(familial MTC，FMTC)和合并其他內分泌系統腫瘤的多發性內分泌腫瘤2A亞型(multiple endocrine neoplasia 2A,MEN2A)及多發內分泌腫瘤2B亞型(MEN2B)[1-2]。根據美國SEER數據庫資料，近年來，由于甲狀腺乳頭狀癌檢出率和其在甲狀腺癌中的構成比均明顯上升，MTC在甲狀腺癌中的構成比有所下降，美國甲狀腺癌中的MTC比例已降至1%～2%[3]。早期MTC的治療以手術治療為主，預后比較好。晚期進展性或者復發轉移性MTC，手術、化療、放療療效均欠佳，靶向藥物治療是目前可以選用的一種重要方法。本文結合MTC的分子遺傳學及靶向治療藥物在MTC的相關研究進展對晚期MTC的靶向治療進展進行綜述。

一、MTC的分子遺傳學進展

與MTC發生發展相關的信號傳導通路主要包括MAPK信號通路和PI3K-Akt-mTOR信號通路。其中包括的基因主要有RET基因、RAS基因和BRAF基因。

1.RET基因 ：RET基因是MTC發病的主要驅動基因，位于染色體10q11.2，含有21個外顯子。RET基因的胚系突變是HMTC的致病基因。RET基因編碼的RET蛋白受體(一種絡氨酸激酶受體)包括胞外區、跨膜區和胞內區[4]。MEN2B中RET基因突變主要是胞內區的883和918位點。MEN2A中RET基因突變主要在胞外區，包括634、609、611、618和620等位點。家族FMTC中RET突變常見于10號外顯子的胞外半胱氨酸密碼子或者胞內除了883和918之外的密碼子。RET基因的體細胞突變是SMTC的主要致病基因，其突變位點以M918T最為常見，其次為C634和A883位點。有研究表明，伴有RET基因M918T位點突變的MTC預后比較差，美國甲狀腺學會(ATA)將RET基因M918T位點突變歸為最高危組突變，C634和A883位點突變為高危組突變，其余的位點為中危組突變[3]。RET基因在MTC的變異除了點突變外，還可表現為基因缺失或者插入。在臨床上，對于確診為MTC的病例，我們建議進行基因檢測。首先行RET基因的胚系突變檢測，明確遺傳性或者散發性。對于復發轉移不可手術或者晚期MTC，我們也建議對病例行包括RET基因體細胞突變在內的基因檢測，以指導靶向治療的藥物選擇。

2.RAS基因 ：RAS基因包括N-RAS、H-RAS和K-RAS，分別位于1、11和12號染色體上。RAS基因是一種原癌基因，其編碼的RAS蛋白能結合并水解GTP，RAS基因突變影響GTP酶活性，引起細胞內生長信號失控，導致細胞異常增殖及癌變。在無RET基因突變的MTC中，RAS基因突變較為常見，其中以H-RAS和K-RAS多見[5-6]。有研究顯示，伴有RAS基因突變的MTC侵襲性較強，預后較差。因此，對于無RET基因突變的MTC，應重視RAS基因突變的檢測。目前，尚沒有針對RAS基因突變的靶向治療藥物。

3.BRAF基因 ：有研究發現，SMTC也有BRAF基因點突變或者重排，但是BRAF基因變異在MTC發生發展過程中的相關生物學機制尚未明確。

二、晚期MTC靶向治療藥物研究進展

晚期MTC靶向治療策略主要包括抑制腫瘤細胞的生長和增殖，如針對MTC驅動基因RET基因的精準單一靶點靶向治療，以及通過抑制血管生成通路VEGF-VEGFR、PDGF-PDGFR和FGF-FGFR的廣譜多靶點靶向治療。目前晚期MTC靶向治療藥物包括凡他尼布、卡博替尼、安羅替尼、普拉替尼(BLU-667)和塞爾帕替尼(LOXO-292)。

1.凡他尼布(vandetanib)：凡他尼布是首個被FDA批準用于晚期MTC的多靶點藥物，其作用靶點主要為RET絡氨酸激酶受體及血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和表皮生子受體(EGFR)。在ZETA(Zactima Efficacy in Thyroid Cancer Assessment)研究中，局部晚期或者轉移性MTC按2∶1隨機分配至凡他尼布治療組(231例)或者安慰劑對照組(100例)。結果顯示，治療組的無進展生存期(30.5個月，預期值)顯著高于對照組(19.3個月)(HR 0.46，P<0.001)[7]。治療組客觀緩解率為45%，對照組客觀緩解率為13%。與對照組比較，治療組的降鈣素和癌胚抗原均有顯著下降。然而，沒有完全緩解病例，兩組的總生存沒有明顯差異，可能與揭盲后安慰劑組可交叉至治療組有關。其常見的不良反應包括腹瀉、皮疹、惡心、高血壓、頭痛、QT間期延長，對于有心律失常或者心臟傳導缺陷的病人應慎用。

2.卡博替尼(cabozantinib)：卡博替尼也是多靶點抑制劑，其抑制的靶點包括RET、VEGFR2和肝細胞生長因子受體(HGFR，c-MET)，是FDA批準用于晚期MTC的第二個靶向治療藥物。在EXAM(Efficacy of XL184(Cabozantinib)in Advanced Medullary Thyroid Cancer)研究中，轉移性或者局部晚期MTC也是按2∶1隨機分組，卡博替尼治療組230例，安慰劑對照組100例[8]。與ZETA研究不同，EXAM研究入組要求有發生疾病進展的病灶，研究過程中病人不能揭盲，也不能交叉至治療組?？ú┨婺嶂委熃M的中位無進展生存時間(11.2個月)高于對照組(4.0個月)(HR 0.28，P<0.001)。所有亞組分析顯示，卡博替尼治療組的無進展生存均有獲益。治療組的反應率為28%，對照組的反應率為0。治療組1年無進展生存率為47.3%，對照組1年無進展生存率為7.2%，但中期分析顯示，兩組之間的生存無明顯差異。最近的報道顯示，其治療使RET基因M918位點突變的MTC總體生存獲顯著提高(44.3個月 vs 18.9個月)。常見的不良反應包括腹瀉、手足綜合征、體重下降、食欲下降、惡心和乏力。

3.安羅替尼(anlotinib)：安羅替尼是我國自主研發的一種小分子絡氨酸激酶多靶點抑制劑，可作用于VEGFR、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、c-Kit和RET等多個靶點。在我國進行的一項安羅替尼治療局部晚期或轉移性MTC的單臂、Ⅱ期多中心研究，2：1入組58例MTC病人，56.9%病人獲得部分緩解，48周時的無進展生存率為85.5%，45例病人的血清降鈣素較基線下降超過50%[9]。常見的不良反應包括手足綜合征、高甘油三脂血癥、膽固醇升高、乏力和蛋白尿。2020年12月獲中國國家藥品監督管理局(NMPA)批準應用于晚期MTC治療。

4.普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)：普拉替尼是一種針對RET基因變異的高選擇性抑制劑。ARROW研究是一項關于普拉替尼在伴有RET變異的晚期或者轉移性甲狀腺癌的多中心1/2期研究，入組的病例包括122例伴有RET基因突變的MTC和20例伴有RET基因融合陽性的甲狀腺癌[10]。在21例伴有RET基因突變、無靶向治療史的MTC病人中，總的治療反應率為71%；在55例伴有RET基因突變、有凡他尼布或者卡博替尼治療史的MTC中，總的反應率為60%。3級及以上常見不良反應包括高血壓、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少和貧血。2020年12月美國FDA批準普拉替尼用于伴有RET基因突變的MTC和伴有RET基因融合陽性的甲狀腺癌的治療。2021年6月NMPA批準普拉替尼用于伴有RET基因融合陽性的非小細胞肺癌的治療，2022年3月NMPA批準普拉替尼用于需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統性治療且放射性碘難治(如果放射性碘適用)的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。

5.塞爾帕替尼(selpercatinib，LOXO-292)：塞爾帕替尼也是一種針對RET基因變異的高選擇性抑制劑。在一項評價塞爾帕替尼在伴有RET基因變異甲狀腺癌中有效性的1～2期研究中，55例RET基因突變、曾行凡他尼布或者卡博替尼靶向治療的MTC病例，治療反應率為69%，1年無進展生存率82%；88例RET基因突變、無凡他尼布或者卡博替尼靶向治療史的MTC病例，治療反應率為73%，1年無進展生存率為92%。3級或以上常見不良反應包括高血壓、轉氨酶升高、低鈉血癥和腹瀉[11]。2020年5月美國FDA批準塞爾帕替尼用于伴有RET基因突變的MTC和伴有RET基因融合陽性的甲狀腺癌的治療。晚期MTC常見靶向治療藥物見表1。

表1 晚期MTC常見靶向治療藥物

三、小結

對于局部晚期或者轉移性、不可切除的MTC，靶向治療是一種有效的治療方法。高選擇性RET基因抑制劑有效性高于多靶點抑制劑。應用高選擇性RET基因抑制劑之前需要先行基因檢測，明確存在RET基因變異才可以選擇。對于多靶點抑制劑，一般不要求行基因檢測。對于晚期MTC何時使用靶向藥物及選用何種靶向藥物，目前尚無共識；雖然靶向治療藥物具有一定的有效性，但也可能出現藥物不良反應，也存在藥物耐藥性問題；靶向治療藥物價格昂貴，病人需要有一定的經濟能力。靶向藥物治療給晚期MTC病人帶來了希望，但仍然存在不少問題亟待解決，必須把握好合適病例、合適治療時機、藥物療效與不良反應、病人生活質量與經濟承受能力之間的平衡。