膀胱癌新輔助免疫治療引起免疫相關性膀胱炎二例

張順 丁秋播 莊君龍

目前，膀胱癌的治療多采用外科手術，結合化療的綜合治療模式，根據疾病階段、腫瘤位置及病人的狀況來選擇治療方式。早期膀胱癌的手術治療緩解率較高，但早期癥狀較為隱匿，絕大多數病人就診并確診時多進入中晚期，手術治療療效差，主要采用化療控制病情[1-2]。盡管化療能一定程度控制病情，但病人從現有的化療藥物受益有限。近年來，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)通過阻斷抑制性調控信號，恢復T細胞活性，增強免疫應答來殺傷腫瘤細胞[3]，其中程序性死亡蛋白1(programmed death 1,PD1)是研究較為熱門的ICIs，PD1是免疫系統中的免疫抑制性受體，主要分布在T細胞、B細胞表面，其配體分別為程序性死亡蛋白配體(programmed death ligand 1,PDL1)及PDL2，前者主要表達在腫瘤細胞與免疫細胞。PD1的ICIs通過阻斷PD1/PDL1受體結合達到解除免疫抑制的目的。近年來，越來越多的研究顯示，與單獨免疫治療相比，免疫聯合化療，即新輔助免疫治療，具有更顯著的優勢，化療可誘導抗原釋放，兩者聯合可起到協調殺傷腫瘤細胞的作用[4-6]。新輔助免疫治療在應用范圍上較前有了一個較大的進展，從晚期膀胱癌的治療到早期膀胱癌的術前新輔助治療[7]。盡管ICIs已經被證明比化療更有效且毒性更低，但臨床醫生仍報告了免疫相關不良事件(immune-related adverse events,IRAEs)的發生。IRAEs可發生在包括皮膚、胃腸道、腎臟、肝臟、外周和中樞神經系統、眼睛、胰腺和內分泌系統等[5-6]，有輕度和重度的多種形式。因泌尿系統IRAEs較為罕見且具有一定的隱匿性，其診斷具有挑戰性。在本研究中，2例接受特瑞普利單抗和吉西他濱、順鉑(GC方案)聯合的新輔助免疫治療的膀胱癌病人被診斷為免疫相關性膀胱炎。現將診治結果報告如下。

A：PET-MRI示膀胱后壁團塊影、膀胱右前下壁小結節和右側髂外血管區腫大淋巴結，FDG代謝均增高；B：CTU示膀胱后壁3.4 cm×3.0 cm占位；C：膀胱鏡檢查示膀胱后壁可見陳舊性手術瘢痕，底部瘢痕旁可見一較大新生物，突出，血管豐富，表面鈣化壞死，界線尚清，大小約3.3 cm×2.5 cm；D：病理活檢示膀胱高級別浸潤性尿路上皮癌，癌組織浸潤黏膜固有層，未見平滑肌組織送檢(HE，×40)

臨床資料

病人1，男，60歲。20年吸煙史，2020年7月因肉眼血尿2個月余轉診收入院。CT尿路成像(CTU)檢查提示膀胱后壁3.4 cm×3.0 cm占位；正電子發射計算機斷層顯像-核磁共振成像(PET-MRI)顯示：膀胱后壁團塊影、膀胱右前下壁小結節和右側髂外血管區腫大淋巴結，18F-脫氧葡萄糖(FDG)代謝均增高，考慮膀胱癌浸潤肌層且有淋巴結轉移；膀胱鏡取腫瘤病理活檢確診膀胱高級別浸潤性尿路上皮癌。臨床分期為T2N1M0。見圖1。

2020年7月行特瑞普利單抗和GC方案聯合的新輔助治療，21天為1個周期。2個周期后評估療效，膀胱平掃+增強(MRI)檢查顯示：膀胱壁不均勻輕度增厚，考慮炎性改變可能。與圖1A比較，膀胱后壁病灶明顯縮小，FDG輕度代謝，原膀胱右前下壁小結節FDG代謝增高消失，右側髂外血管區淋巴結較前明顯縮小，FDG代謝未見增高，考慮治療后改變。根據實體腫瘤指南中的評估標準[8]，該病人行新輔助治療的療效為部分緩解(partial response,PR)。見圖2。

用藥3個周期，病人出現不明原因尿路刺激癥狀伴肉眼血尿，有持續尿道疼痛，排尿時明顯，有排尿困難。尿常規檢查：尿潛血(+++)、白細胞酯酶(+++)、紅細胞621個/L、白細胞2 236個/L、細菌53個/L。再次重復2次尿常規檢測，細菌陰性。膀胱鏡檢查：膀胱炎癥。活檢病理檢查：急、慢性炎癥細胞浸潤。依據不良事件通用術語標準5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0,CTCAE，v5.0)[9]，病人為2級非感染性膀胱炎。停用新輔助治療，靜注類固醇激素，起始劑量80 mg，5天后癥狀明顯好轉，5周內逐步減量類固醇激素。復查尿常規各指標逐漸轉陰。因免疫相關性膀胱炎，病人拒絕繼續新輔助治療。2020年10月，行機器人輔助腹腔鏡下根治性膀胱切除術+回腸代膀胱術，術后病理分期pT1N0M0。隨訪至2021年11月，病人存活，無腫瘤轉移。見圖2。

A：PET-MRI示膀胱右后壁及膀胱頸區不均勻增厚，FDG代謝增高，漿膜外侵犯不能除外；B：輸尿管開口清晰，膀胱兩側壁、頂前壁可見彌漫性紅腫，增厚，部分黏膜糜爛；C：呈新輔助治療后改變，膀胱右后壁及膀胱頸區略厚，較前明顯改善，FDG代謝較前減低；D： 乳頭狀高級別尿路上皮癌伴黏膜固有層浸潤，肌層未見癌組織累及(HE，×40)

病人2 ，女，71歲。無吸煙史。2020年5月因全程無痛性肉眼血尿3次入院。CTU檢查：膀胱右后壁占位。行經尿道膀胱腫瘤電切術，術后病理檢查：高級別乳頭狀尿路上皮癌，侵犯固有層及平滑肌組織。見圖3。

2020年6月行特瑞普利單抗聯合GC方案新輔助治療。2個周期，PET-MRI檢查：膀胱右后壁及膀胱頸區略厚，較前明顯改善，FDG代謝較前減低，治療評估病人達到PR。見圖3。

A：PET-MRI示膀胱后壁病灶較前縮小，FDG輕度代謝；B：膀胱左側壁黏膜糜爛可見白色凸起；C：膀胱后壁，兩側壁，前壁可見彌漫性黏膜紅腫，部分呈斑點狀；D：黏膜組織示慢性炎癥伴尿路上皮增生，局部區黏膜缺損伴肉芽組織增生及急、慢性炎癥細胞浸潤(HE，×40)

用藥4個周期，病人出現尿路刺激癥狀，有下腹疼痛，有明顯肉眼血尿。尿常規檢查：尿潛血(+++)、紅細胞321個/L、白細胞1 236個/L。膀胱鏡檢查：膀胱兩側壁、頂前壁可見彌漫性紅腫，增厚，部分黏膜糜爛。病理組織活檢：黏膜組織慢性炎癥伴急性活動。依據CTCAE5.0確診為2級非感染性膀胱炎，停用新輔助治療，靜注類固醇激素起始劑量80 mg，7天后病人癥狀逐漸緩解，5周內逐步減量類固醇激素。2020年9月，行機器人輔助腹腔鏡下根治性膀胱切除術，術后病理檢查：乳頭狀高級別尿路上皮癌伴黏膜固有層浸潤，肌層未見癌組織累及。病理分期：pT1N0M0，隨訪至2021年11月，病人存活，無腫瘤轉移。見圖3。

討論

目前，對免疫相關性膀胱炎還沒有一個明確的診斷標準，對這種疾病的認識普遍缺乏。膀胱炎的診斷存在難度，一方面，接受免疫治療的膀胱癌病人的早期癥狀不明顯，容易被忽略，即使進行影像學檢查，如CT/MR表現不明顯，容易漏診或誤診，另一方面，臨床采用膀胱鏡檢查，病人的接受度較低，而進行膀胱鏡檢查后又做組織活檢少之又少，因而獲得膀胱癌發生免疫相關性膀胱炎病人的影像、膀胱鏡檢、活檢病理完整資料較少。本中心膀胱癌新輔助治療共入組病人30例，有2例出現免疫治相關療膀胱炎，發生概率約6.6%，該不良反應在臨床上的易被誤診為尿路感染，其發生概率可能被低估。本報告中的病人在特瑞普利單抗和GC方案聯合的新輔助治療3～4周期后發生了免疫相關性膀胱炎，主要癥狀是尿路刺激癥狀伴肉眼血尿，有持續尿道疼痛，與文獻報道一致[10-11]。免疫相關性膀胱炎尿常規檢查有尿紅細胞和尿白細胞升高[12-13]，膀胱鏡檢查有膀胱壁黏膜紅腫或糜爛，病理檢查有淋巴細胞浸潤[10,13]。Ueki等[13]報道發生免疫相關膀胱炎的病理組織有CD8+T浸潤、PDL-1高表達和TIA-1陽性，Zhu等[10]研究發現活檢病理組織CD8+T和CD3+T細胞浸潤。因此，免疫相關性膀胱炎可通過尿常規及膀胱鏡檢查進行確診。

近年來，IRAEs的報道迅速增加，但迄今為止免疫檢查點抑制劑引起膀胱炎罕有病例報道。在免疫治療期間有尿路刺激癥狀，尿常規提示炎癥性改變，排除其他病因，如細菌性膀胱炎、放射性膀胱炎及其他藥物所致膀胱炎，應考慮免疫相關膀胱炎的可能。因漏診或誤診導致膀胱炎不及時治療可嚴重影響病人接受新輔助治療的依從性，進而影響治療效果。膀胱炎盡管有尿頻、尿急、尿痛的臨床癥狀，但常規抗感染治療療效不好，應盡早使用類固醇激素。本研究的病人發生了IRAEs，2級非感染性膀胱炎，即中度血尿、尿頻、尿急、夜尿中度增多、排尿困難。采用類固醇激素來治療，類固醇激素的優勢除了高效消除炎癥反應，而且不影響腫瘤治療療效[14-15]。IRAEs對類固醇激素治療的不良反應多在2個月內出現，如胃腸道毒性、肝毒性和肺毒性[16]，本研究中病人未出現類固醇激素治療相關的不良反應，可能與免疫相關性膀胱炎診斷及時和類固醇激素逐步減量相關。

綜上所述，本組2例肌層浸潤的膀胱癌病人，接受特瑞普利單抗和GC方案聯合的新輔助治療取得了部分緩解，但出現了免疫相關性膀胱炎，使用類固醇后迅速改善，后期行腹腔鏡下根治性膀胱切除術+回腸代膀胱術，隨訪1年預后較好。由此提示，從治療角度看，放射學圖像、膀胱鏡和膀胱活檢可提供新輔助治療泌尿免疫相關毒性管理的相關信息，為及時制定合理的治療方案及改善病人預后至關重要，從管理角度看，加強膀胱癌新輔助治療的全程化管理有助于提高病人對治療的依從性。