甲狀腺髓樣癌術后隨訪與監測

張鈺晗 薛帥 陳光

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)，可分泌多種激素如降鈣素(calcitonin,Ctn)、5-羥色胺、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、促腎上腺素等，是一種神經內分泌腫瘤。MTC可分為散發性(70%～80%)和遺傳性(約占25%)。遺傳性MTC又可根據臨床特點分為多發性內分泌腺瘤2A型(55%～60%),多發性內分泌腺瘤2B型(5%～10%)以及家族性MTC(35%～40%)。MTC容易出現頸淋巴結轉移和血行轉移，預后較差，手術是治療MTC的首選，也是唯一可能治愈的方法。MTC術后復發的可能性較大，隨訪與監測至關重要，國內外的指南均建議對MTC病人終生隨訪，并根據術后指標確定隨訪內容和隨訪間隔[1-2]。

一、血清腫瘤標志物

1.Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，靈敏度和特異度均非常高，是監測MTC復發或進展的敏感指標，可用于術前診斷和術后復發轉移的判斷[2-3]。術后Ctn水平升高但<150 ng/L考慮MTC局部復發；術后Ctn水平>150 ng/L則考慮MTC遠處轉移[2]。其半衰期較長，不宜早期檢測,通常建議術后3個月開始對Ctn進行監測[4]。術后持續性Ctn升高并不一定提示腫瘤復發，但進行性升高的Ctn則與復發轉移密切相關[2]。Ctn的升高程度和速度可用Ctn的倍增時間表示。如Ctn倍增時間<25個月的MTC病人，94%的疾病有進展，而倍增時間>24個月的病人，86%病人的疾病處于穩定狀態。有研究表明，血清Ctn倍增時間<6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間>24個月的病人在研究結束時均存活[5-7]。

2.CEA是另一種對MTC復發預測有參考性的腫瘤標志物。CEA升高見于多種不同的腫瘤，尤其是消化道腫瘤。因此，對于MTC復發預測，CEA的特異度低于Ctn。盡管如此，CEA對MTC的復發預測仍有參考意義。CEA升高更容易發生在腫瘤分化較差的病例中，術前CEA 水平>30 μg/L 提示腫瘤可能已侵出甲狀腺范圍，>100 μg/L與廣泛的淋巴結轉移和遠處轉移相關[5]。需要注意的是，血清CEA水平的變化并不一定都與Ctn相輔相成，CEA也可能在Ctn水平穩定的情況下升高，出現這種情況時往往提示預后不良[8]。

3.近年來，一些新的血清學指標被發現可以用于預測MTC病人的復發和預后。降鈣素原(procalcitonin,PCT)是由降鈣蛋白、降鈣素和N端殘基片段組成的糖蛋白，在正常生理情況下，PCT僅有甲狀腺C細胞少量分泌，一般濃度低于0.05 ng/ml。Trimboli 等[8]總結了39篇PCT與Ctn診斷MTC的文章，發現PCT在診斷MTC方面敏感度高，尤其對血清Ctn陰性的病人，PCT敏感性更高。Ctn的分泌方式為脈沖式分泌，其濃度水平在日間波動，且在室溫時可快速分解，因此在臨床實踐中，其結果的準確性有所降低[9]。PCT相較于Ctn更加穩定，易于保存，故臨床實際應用中更易操作，有望成為繼Ctn后用于MTC術后監測與隨訪的另一重要標志物。另外，胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide，GRP)是哺乳動物同源的兩棲動物蛙皮素，屬于胃腸激素，刺激胃的G細胞分泌胃泌素，廣泛分布于哺乳動物的神經系統、胃腸道和呼吸道。目前認為，GRP通過自分泌或細胞間相互作用參與腫瘤的生長、轉移過程。相對于GRP來說，胃泌素釋放肽前體(progastrin releasing pep-tide,ProGRP)有著更長的半衰期，更加穩定，因此也更加容易被檢測。研究證實，ProGRP可代表GRP水平和基因表達，因此可作為MTC的腫瘤標志物。此外，有研究表明，降鈣素基因相關肽的檢測有助于診斷MTC病人及RET突變攜帶者的家屬[10]。

二、影像學評估

超聲檢查是較為普及的影像學檢查，超聲下可以看到腫瘤和轉移的淋巴結，部分遠處轉移的腫瘤也可以被發現。MRI和CT可觀察腫瘤對周圍組織結構如咽、喉、氣管、食道等的侵犯浸潤情況；MRI對MTC的診斷準確率可達90%,對淋巴結轉移的敏感度為74%，特異度為98%[11]。MRI的信號強弱可以反映腫瘤的一些病理特征，如淀粉樣物質沉積的情況、腫瘤細胞的多少、腫瘤的纖維化程度等[11]，PET-CT可幫助識別MTC病人隱匿的轉移灶，敏感度為50%～85%，受到美國甲狀腺協會的推薦，尤其當Ctn>150 ng/L時，PET-CT的敏感度幾乎達100%[12]。某些新型PET-CT造影劑,例如99mTc標記的甲氧基異丁基異睛[13]，18F-DOPA，68Ga生長抑素受體，均顯示出較高的診斷MTC的準確性[14]，但可能仍然無法發現微小病灶。對影像學懷疑的病灶，可進行超聲或CT引導下的穿刺來獲取標本，細針穿刺細胞學檢查識別MTC可能有一定局限性，結合洗脫液Ctn測定可提高準確性。

三、RET基因檢測

MTC病人常有RET基因突變，多見于染色體10q11.2[15]。有研究表明，RET基因點突變是MTC主要的分子病因學基礎,RET種系基因篩查已經成為家族遺傳性MTC重要的早期診斷方式[16]。RET基因檢測可以達到以下目的：(1)在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC，可以實現早期干預；(2)根據不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略[2]。從分子機制角度出發,生殖細胞RET原癌基因的錯義突變、重排和丟失與遺傳型MTC有關,而散發型則與體細胞RET基因突變相關。約98%的遺傳型MTC有生殖細胞RET突變，其中位于第10外顯子(609、611、618、620密碼子)和第11外顯子(634密碼子)的突變最常見[17]。超過90%的 MEN2A和80%的FMTC存在RET基因密碼子611、618、620和634的錯義突變[18]。95%的MEN2B病人RET基因存在M918T突變，使得胞內TK2結合位點的構象發生變化，導致蛋白質的自磷酸化并激活RET受體[16]。在散發型MTC中，近50%的散發型MTC中存在體細胞RET突變，其中在25%～33%的病人中可以檢測到體細胞RET基因918密碼子突變(圖1)[16]。

圖1 RET基因突變與MTC的關系

其他的618、634、768、804和883密碼子突變以及RET基因部分缺失也有報道[15]。有文獻報道，RET基因上666密碼子的錯義突變與MTC的進展有關[19]。因此，發現666密碼子突變的病人也面臨較高的復發風險。

根據2015年美國甲狀腺協會指南[1],根據RET基因突變類型，遺傳型MTC危險分層可分為：M918T突變的最高風險(highest risk,HST)組,含有C634的所有突變和A883F的高風險組(high risk,H),以及包含除上述之外的其他突變基因的中等風險組(moderate risk,MOD)，后續治療與復發的風險預測與該風險分組密切相關。病人可以做相關的RET基因檢測以確定所在的風險分組，為制定后續的個體化治療方案提供可靠的依據。考慮到目前國內基因檢測技術仍然存在短板，且檢測費用昂貴，不便于臨床推廣。

四、腫瘤臨床分期和復發危險分層

腫瘤TNM分期是根據腫瘤的大小，有無淋巴結轉移以及轉移程度，是否有遠處轉移提出的確定腫瘤病變范圍的分類方法。T表示原發腫瘤大小和范圍，N代表區域淋巴結，反映與腫瘤有關的淋巴結轉移情況，M表示遠處轉移情況。在此基礎上，用TNM三個指標的組合劃分出不同的時期。不同腫瘤分期與病人的生存率密切相關[20-23]。

MTC病人初次手術的治療效果是影響該病預后的關鍵性因素，2013年Tuttle等[20]仿照分化型甲狀腺癌提出MTC的動態復發風險分層，將MTC初次術后的病人分為4類：(1)對治療反映良好：完全消退，無疾病證據；(2)生化不完全反應：腫瘤標志物(Ctn和CEA)升高，但無影像可見病灶；(3)結構不完全反應：持續存在的解剖殘留或遠處轉移；(4)疾病狀態不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。臨床上一些經過初次手術治療切除的病人，術后血清Ctn將減少到檢測水平以下，這類病人即可歸類為對治療反應良好層，在沒有遠處轉移的情況下，大部分對治療不完全反應的MTC 病人都劃歸到了生化不完全反應層，少部分劃歸結構不完全反應層，當出現遠處轉移的情況時則都劃歸為結構不完全反應層。對治療反應良好的病人10年生存率>95%,包括了60%～90%的小腫瘤和無淋巴結轉移的病人[24]。生化不完全反應的病人術后Ctn升高多與局部腫瘤復發有關，并有后期二次手術的可能。危險分層為第三層的病人預后較差，10年生存率僅為40%，治療多以姑息性治療為主[24-25]。

五、MTC的隨訪流程

MTC的隨訪流程見圖2。美國的指南與中國的專家共識均對MTC術后病人隨訪的初始時間，時間間隔，隨訪指標等做了規定，臨床醫生可以參考指南，同時結合病人的具體病情制定個體化的隨訪流程。

圖2 MTC隨訪流程

MTC的預后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術切除效果有關[2]。另外，術后相關的腫瘤標志物水平、Ctn和CEA的倍增時間、影像學表現、基因突變位點等因素也與預后密切相關。初次手術的病人應根據初次手術的治療效果及復發風險的評估結果制定更個體化的隨訪監測計劃。