家族性甲狀腺髓樣癌的診斷思維

賈浩 韋偉

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer，MTC)占甲狀腺癌的3%～5%[1]，是一種源于C細胞的惡性神經內分泌腫瘤[2]。MTC有散發型和遺傳性兩類，其中散發型MTC占大多數(75%)[3]。遺傳性MTC包括多發性內分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)2A、MEN2B，以及家族性甲狀腺髓樣癌(familial medullary thyroid cancer，FMTC)[1]。目前，大多數學者認為，FMTC不應是一個獨立的遺傳性MTC分類，而是MEN2A疾病的一個變體[4]。FMTC在臨床上較為少見。

一、C細胞增生與MTC

C細胞是主要起源于末鰓體的神經嵴衍生細胞，通常分布在甲狀腺的中上外側葉。在胚胎發育過程中，末鰓體與該部分腺體融合[2]。C細胞位于濾泡上皮細胞和它們的基底膜之間，因此，也稱為濾泡旁細胞。C細胞產生降鈣素(calcitonin，Ctn)，參與鈣穩態的調節[5]。同時，C細胞也可生成許多其他物質，包括嗜鉻粒蛋白、生長抑素、胃泌素釋放肽、5-羥色胺以及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等[4]。在這些分泌產物中，Ctn和CEA是MTC病人有診斷價值的腫瘤標志物，它們的血清濃度與C細胞量直接相關。

C細胞增生(C-cell hyperplasia，CCH)被廣泛定義為甲狀腺濾泡內C細胞數量的增加[6]。因為缺乏統一的組織學標準，CCH的病理學定義仍存在爭議。在生物學行為方面，CCH可分為反應性或生理性CCH和腫瘤性CCH。研究表明，慢性促甲狀腺激素(TSH)刺激和高鈣血癥是生理性或反應性CCH的致病因素[7-8]。與之相關的疾病包括甲狀腺炎、甲狀腺癌、結節性和彌漫性增生性甲狀腺腫以及甲狀旁腺功能亢進等[9-10]。除MTC以外的多種臨床疾病也可能會導致血清Ctn水平過高或過低的情況。生理性或反應性CCH不存在RET基因突變，但仍具有非常低的惡性潛能。在長期原發性或繼發性甲狀旁腺功能亢進的病人中出現MTC與CCH的病例已有報道[9]。

腫瘤性CCH常被認為是MTC的前體，且最常見于遺傳性的MEN2A/2B和FMTC，也可出現在散發性MTC。腫瘤性CCH常表現為多病灶、累及雙側腺體、彌漫性或結節生長[11]。病理學上區分反應性或生理性CCH與腫瘤性CCH尚存在挑戰，唯一可靠方法是檢測是否存在RET基因突變[2]。最常見RET基因突變發生在外顯子10、11、15及16[12]。

二、遺傳性MTC與FMTC

MTC發生在3%～5%的甲狀腺癌中，75%是散發性的，25%是遺傳性MEN2型綜合征。根據是否存在甲狀旁腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤和特征性的臨床表現，將MEN2型綜合征分為3種不同亞型，分別為MEN2A、MEN2B和FMTC[13]。MEN2A的特點是MTC和嗜鉻細胞瘤、甲狀旁腺增生或腺瘤、先天性巨結腸病、皮膚苔蘚淀粉樣變有關[14]。MEN2B的特征是MTC可伴發有嗜鉻細胞瘤、骨骼畸形、黏膜神經瘤和腸道自主神經節功能障礙等[15]。在MEN2B中不存在甲狀旁腺功能亢進癥。

在一些遺傳性MTC病例中，MTC孤立存在，既不存在甲狀旁腺功能亢進，也不伴有嗜鉻細胞瘤，稱為FMTC。特定的RET基因突變與遺傳性MTC的分型相關。FMTC中最重要的突變位于富含半胱氨酸的結構域(圖1)，與MEN2A的突變相同。因此，MEN2A和FMTC之間存在部分重疊，FMTC被認為是MEN2A的變體[3]。

圖1 在MEN2A、MEN2B以及FMTC中發現的RET基因突變。SP，信號肽；CLD，鈣黏蛋白樣結構域；CRD，富含半胱氨酸的結構域；TM，跨膜結構域；TK，酪氨酸激酶結構域

三、FMTC的輔助檢查及診斷思維

1.影像學檢查：超聲檢查是診斷甲狀腺疾病首選的影像學檢查。FMTC的超聲表現與遺傳性MTC類似。由于C細胞通常分布在甲狀腺的中上外側葉，腫瘤性CCH常表現為多病灶、累及雙側腺體、彌漫性或>結節生長，所以FMTC通常表現為累及雙側腺葉，實>性，體積較大，多位于甲狀腺中上部，多中心生長。超聲特點為實性低回聲，邊界相對光滑，縱橫比<1，多伴有粗大或細小高回聲影及豐富血流信號，淋巴結轉移率高[16-17]。雙側MTC的存在并不一定均是遺傳性的，在散發性 MTC 病人中，病灶累及兩側甲狀腺的發生率為0～9%[4]。

CT主要用于評估病灶與周圍器官、血管關系與淋巴結轉移情況，特別是對咽旁及上縱隔淋巴結的評估方面優勢明顯。FMTC惡性程度相對于分化型甲狀腺癌較高，侵襲性及轉移性強，建議術前應常規行頸胸增強CT檢查。

2.細針穿刺(FNA)細胞學檢查： FNA細胞學檢查是診斷甲狀腺結節性質有用且安全的診斷工具。但相較于對分化型甲狀腺癌的診斷，FNA對MTC的診斷敏感性方面稍顯遜色[18]。一項最近的Meta分析結果顯示，6項臨床研究中，FNA細胞學檢查對MTC的敏感性為20%～86%；配合FNA洗脫液Ctn檢測，所有研究的診斷敏感性均高于95%[18]。當細胞學分析結果不確定或可疑時，可通過對FNA樣本進行免疫組化分析Ctn、CEA及甲狀腺球蛋白等標志物，提高 FNA對MTC的診斷準確性。

3.血清Ctn檢測：Ctn是一種32個氨基酸的單體肽。免疫化學發光法是一種對Ctn高敏感性、高特異性的檢測，可消除Ctn與降鈣素原或其他Ctn相關肽交叉反應帶來的影響。目前，國內及國外的指南均不建議也不反對應用血清Ctn檢測來對甲狀腺結節病人篩查MTC[19-20]。一方面，MTC發病率較低，當血清Ctn升高但<100ng/L時，診斷的特異性較低；另一方面，一些前瞻性和回顧性研究顯示，常規血清Ctn檢測又可以幫助早期發現CCH及MTC，從而提升病人生存率[21-22]。我們建議，對甲狀腺實質性占位伴有以下一項特征的門診病人，建議篩查Ctn：(1)FNA懷疑MTC；(2)體檢發現CEA升高，并排除胃腸道腫瘤；(3)不明原因長期面色潮紅；(4)不明原因長期腹瀉；(5)不明原因背部濕疹苔蘚樣變；(6)伴有惡性高血壓；(7)伴有Cushing病面容。同時考慮到一些散發性MTC及FMTC的病人臨床及影像學特征不典型，對于甲狀腺實質性占位的住院病人均常規檢測血清Ctn。

如前文所述，CCH可在良性病變人群中出現，特別是在甲狀腺炎、甲狀腺腫及甲狀旁腺功能亢進的病人，CCH為反應性或生理性。雖然這種情況下，Ctn水平多為正常水平，但也會出現Ctn水平過高的情況。除此之外，臨床上也會出現腫瘤負荷大或存在家族史的青少年(可能僅存在無癥狀的腫瘤性CCH)，但血清Ctn水平過低的情況。除MTC以外的多種臨床疾病也可能會導致血清Ctn水平過高或過低的情況；當血清Ctn水平與預期不對應時，也應該考慮MTC的可能性。

4.CEA檢測：CEA屬于廣譜性腫瘤標志物，不是MTC的特異性生物標志，CEA的檢測在FMTC的早期診斷中尚無明確意義[23]。血清CEA水平的測定有助于評估臨床表現明顯的FMTC病人的疾病進展，監測甲狀腺切除術后的病人。指南推薦，對MTC病人應同時檢測血清Ctn及CEA水平[4]。在MTC中，血清Ctn和CEA水平同時升高表明疾病進展。值得注意的是，一些MTC病人的血清CEA水平升高，而血清Ctn水平穩定或下降，可能代表癌灶失分化，伴有強侵襲性及轉移性。一些十分罕見的非分泌性MTC也會出現血清CEA和Ctn水平正常的情況，這類病人往往容易被誤診或伴有癌灶失分化，預后不良[24]。

5.RET基因檢測： 遺傳性MTC是常染色體顯性遺傳，由RET基因發生功能獲得性突變引起，存在基因型-表型相關性。在2015年美國甲狀腺協會(American thyroid association，ATA)MTC指南中，總結了各種常見RET基因突變與MTC侵襲性的關系，以及伴有嗜鉻細胞瘤、甲狀旁腺功能亢進、皮膚苔蘚淀粉樣變性和先天性巨結腸的發病率[4]。

在95%的MEN2A病人中，RET種系突變發生在外顯子10的密碼子609、611、618或620或外顯子11的密碼子634中[25-26]，其中85%的經典MEN2A病人中存在密碼子634處的錯義突變。幾乎所有MEN2A病人都會發生MTC，少數病人會發生嗜鉻細胞瘤或甲狀旁腺功能亢進，發生率取決于特定的RET突變。大約95%的MEN2B病人在外顯子16(密碼子M918T)中有RET種系突變，4%在外顯子15(密碼子A883F)中有RET種系突變(圖1)[26]。

遺傳改變是FMTC發生發展的根本驅動因素，因此對 FMTC 的診斷和治療都要以基因檢測的結果為依據。在RET富含半胱氨酸結構域發生突變不但會導致經典的MEN2A表型 ，也會產生FMTC表型。與經典MEN2A不同的是，FMTC在RET基因外顯子10的密碼子609、611、618、620及外顯子11的密碼子630的突變率較高(約60%)，而在外顯子11的密碼子634 突變率較低(約30%)[26]。由于密碼子609、611、618 或620突變的RET轉化活性明顯低于帶有密碼子634突變的RET，低轉化活性傾向于發展FMTC而不是經典MEN2A[26]。對每例MTC均應行RET基因檢測，對評估癌灶侵襲性、預后及臨床分型均具有重要的指導意義。

對甲狀腺超聲檢查中的可疑結節應通過FNA進行評估，必要時聯合FNA洗脫液Cnt檢測及免疫組化檢查。對FNA或臨床表現可疑MTC的病人，需要行血清Ctn和CEA基線檢測。對所有MTC病人或存在家族史的病人家屬都應行RET 突變的基因分析以明確是否為遺傳性MTC，如果RET基因突變呈陽性，應評估是否伴有嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥等，綜合所有病史資料及檢測結果作出臨床診斷。FMTC在臨床上較為少見，臨床表現相對不典型，應提高對該病的認識，合理運用輔助檢查，以期對FMTC病人做到早診斷、早治療。