二甲雙胍聯合胰島素改善妊娠期糖尿病患者妊娠結局的機制研究

楊秀蓮

惠州市第三人民醫院婦產科，廣東惠州 516000

近幾年，隨著居民生活方式改變，肥胖女性逐漸增多及平均生育年齡不斷增大，妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）的發病率也有所增長，相關數據調查顯示，我國GDM 發病率為1.31%～3.75%[1-2]。GDM 與剖宮產、巨大兒及胎兒窘迫等不良妊娠結局密切相關[3]。因此，積極控制血糖對改善GDM 妊娠結局有重要意義。臨床治療GDM 以胰島素為首選藥物，但降糖效果欠佳，易引起低血糖，需進一步優化治療方案。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，治療GDM 效果理想，安全可靠。以往臨床研究多集中在二甲雙胍聯合胰島素對GDM 患者妊娠結局的影響，缺乏對其作用機制的研究。鑒于此，本研究納入2015 年1 月—2021 年10 月惠州市第三人民醫院收治的78 例GDM 患者為研究對象，并進行分組觀察，旨在探索二甲雙胍與胰島素聯合治療GDM 的效果，并探索其作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的78 例GDM 患者為研究對象，經隨機數表法分為兩組。觀察組39 例，年齡26～35 歲，平均（30.07±2.35）歲；孕周25～32 周，平均（28.14±2.33）周。對照組39 例，年齡24～36 歲，平均（29.52±2.18）歲；孕 周25～32 周，平均（27.89±2.18）周。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者及家屬自愿參與，并簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合GDM 診斷標準[4]；②單胎妊娠；③既往無其他內分泌疾病；④既往無DM 家族史。

排除標準：①近4 周未服用過影響本研究結果的藥物者；②伴惡性腫瘤者；③合并甲狀腺、高血壓、慢性感染性疾病者；④合并人體重要臟器（心、腎、肝等）功能障礙者；⑤凝血功能異常者。

1.3 方法

兩組患者均給予飲食宣教，合理用餐，適當運動。對照組患者晚餐前30 min，皮下注射胰島素（國藥準字S20153001，規格：3 mL∶300 U），初始劑量0.2 IU/kg，之后根據患者血糖水平調整用藥劑量，1 次/d。觀察組在胰島素用藥基礎上口服二甲雙胍（國藥準字H20060226，規格：0.5 g），0.5 g/次，2 次/d。兩組均用藥至胎兒娩出停藥。

1.4 觀察指標

①實驗室指標：分別與用藥前和用藥后（分娩前1 周）采集清晨空腹靜脈血（禁食＞8 h）3 mL，用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）和餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose, 2 hPG），用高壓液相色譜儀檢測糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）。采用酶聯免疫吸附試驗檢測胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）、脂肪因子網膜素-1（omentin-1）、胱抑素C（cystain C, Cys-C）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy），計算胰島素抵抗指數（insulin resistance index, HOMA-IR）指標。②妊娠結局：記錄兩組患者剖宮產、羊水過多發生率。③新生兒結局：記錄早產、巨大兒和新生兒窘迫發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，對比采用t檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者用藥前后患者血糖指標對比

用藥前，兩組患者的FPG、2 hPG 和HbA1c 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組血糖指標均降低，且觀察組指標明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥前后血糖指標對比(±s)

表1 兩組患者用藥前后血糖指標對比(±s)

注：用藥前后，同組比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對照組比較，#P＜0.05

2.2 兩 組 患 者 用 藥 前 后omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 水平對比

用藥前，兩組患者的omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者的omentin-1 和GLP-1 升高，HOMA-IR降低，且觀察組指標改善較對照組明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者用藥前后omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 水平對比(±s)

表2 兩組患者用藥前后omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 水平對比(±s)

注：用藥前后，同組比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對照組比較，#P＜0.05

HOMA-IR 6.17±1.83（3.04±0.61）*#6.32±1.90（4.55±0.63）*組別觀察組（n=39）對照組（n=39）時間用藥前用藥后用藥前用藥后omentin-1（ng/mL)17.65±1.42（26.84±2.07）*#17.80±1.64（22.62±1.73）*GLP-1（pmol/L)7.01±2.01（11.78±2.85）*#7.24±2.13（9.35±2.57）*

2.3 兩組患者用藥前后Cys-c 和Hcy 水平對比

用藥前，兩組Cys-C 和Hcy 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組Cys-C 和Hcy 水平均下降，且觀察組改善較對照組更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者用藥前后Cys-C 和Hcy 水平對比(±s)

表3 兩組患者用藥前后Cys-C 和Hcy 水平對比(±s)

注：用藥前后，同組比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對照組比較，#P＜0.05

2.4 兩組患者妊娠結局對比

觀察組羊水過多發生率為2.56%（1/39），與對照組的20.51%（8/39）相比明顯更低，差異有統計學意 義（χ2=4.522，P=0.033）；觀 察 組 剖 宮 產 率 為20.51%（8/39）與對照組的43.59%（17/39）相比，明顯降低，差異有統計學意義（χ2=4.768，P=0.029）。

2.5 兩組新生兒結局對比

觀察組早產率為7.69%（3/39），與對照組的28.21%（11/39）相比明顯更低，差異有統計學意義（χ2=5.571，P=0.018）；觀察組巨大兒發生率為2.56%（1/39），明顯低于對照組的23.08%（9/39），差異有統計學意義（χ2=7.341，P=0.007）；觀察組新生兒窘迫發生率為5.13%（2/39），明顯低于對照組為25.64%（10/39），差異有統計學意義（χ2=6.303，P=0.012）。

3 討論

胰島素是國家食品藥品監督管理局（China Food and Drug Administration, CFDA）推薦治療GDM的首選藥物，其療效已受到臨床認可[5]。由于GDM有別于傳統糖尿病，因此在控制血糖的同時，應盡可能降低對胎兒的影響[6]。韓金芳等[7]的研究指出，胰島素治療GDM 有藥效長久，不良妊娠結局發生率低的優點。但其給藥方式為每日分次皮下注射，操作不便，且易引起血壓波動，血糖飄移及低血糖發生風險高，安全性未達預期。二甲雙胍屬胰島素增敏劑，該藥通過增強周圍組織對胰島素敏感性，提高胰島素介導的葡萄糖利用以及非胰島素依賴組織對葡萄糖的利用，同時抑制肝糖原異生及腸壁細胞對葡萄糖的攝取，最終降低人體血糖水平。黃保華等[8]的研究顯示，單用生物合成人胰島素注射液治療后的GDM 患者FBG、2 hPG 和HbA1c 指標分 別 為（6.6±0.6）mmol/L、（7.6±0.7）mmol/L、（6.2±0.6）%，而加用二甲雙胍治療的患者FBG（5.2±0.5）mmol/L、2 hPG（6.3±0.3）mmol/L 和HbA1c（5.6±0.2）%指標明顯更低（P＜0.05），單用生物合成胰島素治療的巨大兒發生率為16.0%，早產兒發生率為18.0%，聯合二甲雙胍的巨大兒發生率為2.0%，早產兒發生率為為4.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究中，觀察組用藥后FPG 為（5.21±0.31）mmol/L、2 hPG 為（7.31±0.63）mmol/L 和HbA1c 為（6.04±0.55）%，與 對 照 組FPG（6.24±0.36）mmol/L、2 hPG（8.93±0.74）mmol/L、HbA1c（7.16±0.60）%比較進一步降低（P＜0.05），提示二甲雙胍聯合胰島素治療GDM 較單用胰島素血糖控制效果更理想。分析原因是二藥聯合用藥可起到協同增強作用，減輕胰島素抵抗，同時抑制腸道吸收葡萄糖，改善胰島細胞組織功能，減少肝臟輸出葡萄糖，進一步降低血糖指標水平。

HOMA-IR 是評估胰島素抵抗程度的敏感指標，正常生理狀態下，HOMA-IR 為1，隨著胰島素抵抗程度增高，HOMA-IR 值隨之提高[9]。潘寶龍等[10]的研究指出，omentin-1 參與了GDM 的發病及發展，主要表現為omentin-1 降低。賀鑫等[11]的研究顯示，GDM 患者GLP-1 水平較正常孕婦降低，且GDM患者GLP-1 水平與HOMA-IR 呈負相關。本研究中，觀察組用藥后omentin-1 和GLP-1 較對照組明顯升高，HOMA-IR 較對照組明顯降低（P＜0.05），提示二甲雙胍聯合胰島素治療GDM 能進一步改善患者血清細胞因子，推測這也是血糖指標得到進一步控制的原因之一。

徐瑾等[12]的研究證實，GDM 患者用二甲雙胍聯合胰島素治療后Hcy 水平下降，巨大兒、早產兒、妊娠高血壓疾病發生率降低（P＜0.05）。Cys-C 可促進炎癥因子表達，在GDM 血管損害中發揮重要作用，亦參與GDM 發病過程。研究指出，Hcy、Cys-C 與GDM 不良妊娠結局相關，不良妊娠結局產婦血清Cys-C、Hcy 水平均高于妊娠結局良好的產婦（P＜0.05）[13-14]。武春艷等[15]的通過持續泵入胰島素治療高齡GDM，結果發現患者血糖控制效果突出，同時降低了患者血清Hcy、Cys-C 指標水平，減少低血糖發生，且改善了母嬰結局。本研究證實，觀察組用藥后Hcy、Cys-C 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），同時觀察組羊水過多、剖宮產發生率為2.56%、20.51%，明顯低于對照組的20.51%、43.59%（P＜0.05），觀察組早產、巨大兒和新生兒窘迫發生率分別為7.69%、2.56%、5.13%，與對照組28.21%、23.08%、25.64%比較，明顯降低（P＜0.05），提示二甲雙胍聯合胰島素能下調Cys-C、Hcy 指標，優化妊娠結局和新生兒結局。

綜上所述，針對GDM 患者，采用二甲雙胍聯合胰島素治療能有效控制血糖，改善妊娠結局，分析作用機制可能是通過調節omentin-1、GLP-1 水平，來減輕胰島素抵抗，進一步降低血糖水平，抑制Cys-C 和Hcy 表達，降低不良妊娠結局風險，優化妊娠結局和新生兒結局。